FGFR3基因变异导致鱼鳞病样表现的家族性黑棘皮病1例

宋德宇,李焰梅,李仲桃,汪盛

［作者单位］四川大学华西医院皮肤性病科,四川 成都 610041

黑棘皮病(acanthosis nigricans,AN)主要表现为皮肤褶皱部位的色素沉着及天鹅绒样增厚,多与肥胖、糖尿病等代谢因素相关[1]。家族性黑棘皮病是黑棘皮病的一种罕见类型,为常染色体显性遗传疾病[2],系FGFR3基因变异所致。本文报告1例基因检测确诊的表型独特的家族性黑棘皮病,分析其临床表现和主要病理表现。

1 临床资料

患者女,25岁,躯干色素沉着20年。20年前,患者腰腹部出现弥漫色素沉着斑片,伴皮肤增厚,无明显自觉症状,未予重视。后皮损逐渐增多,累及颈部、肩背部、面部等区域,腋窝、腹股沟及四肢区域皮疹不明显。当地医院曾诊断为“鱼鳞病”,曾予外用“维A酸乳膏”等治疗,症状未见缓解。患者既往体健,无其余特殊病史。追问家族史:患者母亲、舅舅、弟弟及外祖母年少时有类似皮肤改变,但均随年龄增长而缓解。体检:身高156 cm,体重55 kg,各系统检查未见异常。皮肤科情况:躯干、面部、颈部及四肢近端见对称分布的弥漫色素沉着斑片,皮损区域皮肤明显肥厚,皮纹加深,伴有鳞屑,以腰腹部为重(图1a～1b)。皮肤镜示:皮损凸出于皮面,皮棘处可见散在点状色素沉着及角质物,皮沟处少许沿皮沟排列白色鳞屑(图1c)。皮损组织病理示:(腹部)表皮角化过度,毛囊角栓,棘层增厚,基底层色素增加,真皮浅中层小血管周围少量淋巴细胞浸润(图2)。基因检测:患者及其母亲FGFR3基因第14号外显子均检出c.1949A>C杂合错义突变(图3)。该变异引起第650位氨基酸由赖氨酸变为苏氨酸(p.K650T)。其他亲属外周血样本无法获得,故未行检测。诊断:家族性黑棘皮病。治疗:对面颈部皮损予化学剥脱(20%果酸)治疗1次,目前继续随访中。

图1a～1b 躯干、颈部、四肢近端弥漫皮肤肥厚、色素沉着

The patient;The patient′s mother

2 讨论

临床上,多数的黑棘皮病为获得性皮肤损害,可由内分泌异常、药物、恶性肿瘤等原因引起[1]。家族性黑棘皮病是一种罕见的常染色体显性遗传病,多于幼年时期发病,皮疹常广泛分布于躯干及面颈部等区域,部分可呈鱼鳞病样外观[2-3]。

近年来研究发现,FGFR3基因功能获得性突变是家族性黑棘皮病的病因[2]。该基因定位于人染色体4p16.3区域,共包含19个外显子。其编码成纤维细胞生长因子受体3,后者为跨膜受体酪氨酸激酶,对骨骼发育及上皮细胞增殖分化过程具有重要调控作用[2,4]。FGFR3基因上数十个位点的功能获得突变均可引起骨骼发育异常,导致软骨发育不全症、Crouzon综合征及严重的发育迟滞[4-5]。部分变异位点导致严重骨骼发育异常的同时,可合并有黑棘皮病表现。其中,K650T变异相关病例骨骼改变轻微或无骨骼受累,而以显著的黑棘皮病表型为主,是家族性黑棘皮病的致病性突变热点[4-5]。

本例患者表现为自幼出现的泛发色素沉着及皮肤肥厚、角化,呈现鱼鳞病样外观,但基因检测提示FGFR3基因存在K650T变异,故可确诊家族性黑棘皮病。FGFR3基因K650T突变相关黑棘皮病极为罕见,世界范围内仅10余个家系报道。国内目前仅3个家系报道[4,6-7],其中2个家系患者存在身材矮小[4,7]。董丽萍等[6]近期在1个单纯黑棘皮病家系中检出K650T突变,该家系先证者皮损无显著增厚,且家族中患者存在随年龄增长缓解的独特现象。本例患者同样呈现无骨骼受累及皮损随年龄增长缓解的现象。然而,本例患者皮损严重,呈“鱼鳞病”样外观的同时,腹正中线处皮肤却并未受累。这一现象在既往报道中并未提及,其产生原因有待进一步探索。因此,FGFR3基因K650T变异所致的家族性黑棘皮病临床表现具有异质性,不同种族、不同年龄患者的临床特征仍有待进一步的调查研究。

本病需要与以下疾病进行鉴别:①X连锁隐性遗传鱼鳞病:表现为泛发全身的角化过度、色素沉着,主要由X染色体上的STS基因区域大片段缺失引起,女性携带者不发病;②融合性网状乳头瘤病:表现为躯干上中部的密集淡褐色扁平丘疹,并多融合形成网状,常无家族史[8];③家族性进行性色素沉着:常染色体显性遗传疾病,表现为大面积分布的色素沉着斑片,无皮肤肥厚及角化表现,KITLG基因变异与之相关。

治疗上,传统治疗包括口服阿维A胶囊或外用维A酸乳膏及加强保湿润肤等对症措施。Ichiyama等[9]发现,长疗程使用果酸进行化学剥脱可取得满意疗效。本例患者使用20%果酸进行化学剥脱一次,未见明显缓解,目前继续随访中。

综上,本文报告1例具有鱼鳞病样外观的家族性黑棘皮病,且发现FGFR3基因K650T突变与之相关。中国人群K650T突变导致的家族性黑棘皮病的独特特征仍有待确定。基因检测对家族性黑棘皮病诊断具有重要价值。