司库奇尤单抗治疗儿童泛发性脓疱型银屑病1例

冷秋枫,索盼盼,苗国英

［作者单位］1.河北工程大学,河北 邯郸 056038;2.河北工程大学附属医院,河北 邯郸 056002

1 临床资料

患儿男,6岁。3年前因全身红斑、脓疱,外院考虑脓疱型银屑病,予以口服、外用药物(阿维A及糖皮质激素),皮损好转后反复发作。3月前无明显诱因皮损再次复发,四肢、躯干及头部出现红斑、脓疱、鳞屑,渐波及全身,自行在家外用药物(不详)效果不佳,3 d前开始出现发热,就诊于本院。患者既往无其他特殊病史,无家族史。查体:体温38.4 ℃,呼吸20次/min,系统检查未见明显异常。皮肤科情况:头部多处皮肤红斑伴鳞屑,部分融合成片,头发成束状,无折断。耳后、颈部、前胸、后背及四肢均可见大片红斑、绿豆大小脓疱,其上覆细小鳞屑。PASI评分15.4。实验室检查:血常规WBC 7.32×109/L、NE 4.06×109/L、LYMPH 1.96×109/L、CRP 10.2 mg/L、血生化、胸片结果正常,乙肝、丙肝、梅毒、HIV结果阴性,肺炎支原体IgM(弱阳性)、腺病毒抗体IgM(阳性)、柯萨奇病毒抗体IgM(弱阳性),结核T-spot结果阴性,后背皮肤组织病理学活检可见局部表皮角化不全,角层及表皮上部可见中性粒细胞性脓疱,真皮浅层血管周围炎症细胞浸润,组织病理学表现符合脓疱型银屑病(图1)。临床诊断:脓疱型银屑病。入院后给予抗感染治疗病情未见明显好转,由于在使用阿维A及激素情况下患者反复发作,治疗效果欠佳,在患者家属签署知情同意后以司库奇尤单抗治疗,分别在第0、1、2、3、4周予150 mg/周皮下注射,以后每4周皮下注射150 mg。治疗1周后脓疱基本消退,皮损明显减轻,第4周皮损完全消退,留有少许色素沉着(图2),PASI评分1分,后规律治疗1年后停药,目前随访暂未复发。

图1 皮损组织病理示:局部表皮角化不全,角层及表皮上部可见中性粒细胞性脓疱,真皮浅层血管周围炎症细胞浸润 (HE×10)

～Before treatment with secukinumab,large erythematous spots and pustules of green bean size,covered with fine scales,could be seen on the back and extremities of the child;The erythema,scales and pustules basically disappeared after the first week of treatment,only leaving pigmentation;Significant reduction in pigmentation at week 4;The skin returned to normal with no new lesions at week 37

2 讨论

泛发性脓疱型银屑病(generalized pustular psoriasis,GPP)是一种少见的可能危及生命的慢性炎症性疾病,主要临床表现为广泛的无菌性脓疱,可伴有发热、全身炎症(如关节炎、葡萄膜炎和中性粒细胞性胆管炎等),严重时可发展为脓毒症以及肾、肝、呼吸和心力衰竭从而危及生命[1]。患者多为成年人,女性多见,青少年较罕见,药物、感染、妊娠、环境因素可诱发加重[2]。主要的组织病理学特征是无菌性中性粒细胞浸润为主的炎症。

IL36RN基因的突变被认为与脓疱型银屑病有着密切的关系[3]。与正常人相比GPP患者血清IL-17水平显著升高,而IL-23表达无明显差异[4-5],而先天性免疫细胞(如中性粒细胞和肥大细胞)被发现是IL-17A/F的重要来源[6]。研究还发现,炎症因子IL-17和IL-36可产生相互作用,促进炎症回路的放大[7],同时协助其他免疫细胞尤其是中性粒细胞的涌入[8]。许多生物制剂(例如,肿瘤坏死因子抑制剂、IL-17/IL-17受体抑制剂和IL-23抑制剂)被用于治疗脓疱型银屑病,一项日本研究团队的回顾性分析显示与其他治疗相比,生物治疗显示出良好的结果[9]。而IL-17A抑制剂用于对抗肿瘤坏死因子药物和IL-12/23抑制剂无反应的脓疱型银屑病患者可能有更好的效果[10]。但目前缺乏在GPP患者的特殊人群(孕妇、儿童患者、老年患者、癌症患者、共病和并发症患者、生物制剂的继发性失效患者)中使用生物制剂的可用有力证据,这进一步限制了日常临床实践。

有人尝试将IL-17A抑制剂司库奇尤单抗(secukinumab,SEC)用于儿童广泛脓疱型银屑病的治疗,取得了较好的疗效[11]。一项为期48周的关于司库奇尤单抗在儿童泛发性脓疱型银屑病中临床应用的真实世界数据也给我们提供了一定的参考价值。在该研究中18例GPP儿童患者[平均年龄(7.9±2.3)岁]在第0、1、2、3和4周予以司库奇尤单抗75 mg,皮损平均面积和严重程度指数(GPPASI)评分在治疗后2周就从31.7下降到5.1。48周时,16例患者(88.9%)GPPASI得分为100,且未观察到严重不良事件[12]。本例患儿肺炎支原体IgM(弱阳性)、腺病毒抗体IgM(阳性)、柯萨奇病毒抗体IgM(弱阳性),考虑感染诱发加重本病可能性大,笔者予以抗感染治疗后病情仍未好转。因此对于合并感染的儿童GPP在抗感染治疗的基础上同时予以一线(如阿维A、甲氨蝶呤、激素等)治疗无效者,司库奇尤单抗为临床医生提供了一个新的选择。欧洲药品管理局已批准其用于6岁及以上适合系统治疗的中重度斑块型银屑病患儿,推荐体重<50 kg、75 mg/次,≥50 kg、150 mg/次,在第0、1、2、3和4周皮下注射,然后每4周注射1次。在一项为期52周的多中心双盲实验中发现在162例(6～17岁)严重慢性斑块型银屑病儿童中,按体重(<25 kg,25～50 kg,≥50 kg)及年龄(6～<12岁,12～<18岁)接受司库奇尤单抗高剂量(75～300 mg)及低剂量(75～150 mg)皮下注射的患儿PASI90应答率分别为72.5%和67.5%,不良事件发生率几乎一样,且均有良好的安全性[13]。本例6岁患者既往使用过阿维A及外用激素仍有复发,患者家属考虑阿维A不良反应拒绝继续服用,在取得患者家属知情同意后予以司库奇尤单抗治疗,该患儿30 kg,笔者选用了150 mg/次相对较高的剂量,疗效明显,在第1周红斑、鳞屑及脓疱基本消退,未发现任何不良反应,随访1年未见复发。

虽然司库奇尤单抗暂未批准用于儿童脓疱型银屑病,但也有不少成功治疗的报道,在取得患者家属知情同意的情况下,其在中重度斑块型银屑病患儿中的治疗推荐以及本例报告的治疗经验可以提供一定的参考价值。但由于儿童GPP发病率低,司库奇尤单抗在治疗儿童GPP中缺少大样本量的数据来评估其效价,期待更多的临床数据提供更全面的证据支撑。