达格列净在非糖尿病重度主动脉瓣狭窄患者经导管主动脉瓣置换术后应用的近期疗效观察

范燕宾，陈丰毅，赵育洁，孙 运

(郑州市心血管病医院/郑州市第七人民医院 心血管内科,河南 郑州 450000)

主动脉瓣狭窄是常见的心脏疾病,随着我国进入老龄化社会,主动脉瓣狭窄发病人数逐年增加。目前,经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)是心功能减低重度主动脉瓣狭窄患者临床治疗首推方案[1-2]。随着接受TAVR患者的增多,TAVR术后药物治疗的选择也引起了重视。钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂达格列净除有明显的降糖效果外,对心力衰竭、心房颤动及其他心血管疾病患者均有良好的心脏保护作用[3-4];但是,关于达格列净在非糖尿病重度主动脉瓣狭窄患者TAVR术后的应用研究较少。因此,本研究观察达格列净对非糖尿病重度主动脉瓣患者TAVR术后应用的短期临床效果,以期为达格列净在非糖尿病重度主动脉瓣狭窄患者TAVR术后的应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年3月至2022年9月郑州市心血管病医院收治的非糖尿病重度主动脉狭窄且成功接受TAVR手术的84例患者为研究对象,其中男43例,女41例;年龄68～79(73.44±5.21)岁,体质量指数(body mass index,BMI)21～25(23.30±1.04)kg·m-2,病史1～3(1.36±0.45)a;合并冠状动脉性心脏病(coronary artery heart disease,CHD)49例,合并心律失常6例,合并高血压55例。病例纳入标准:(1)符合主动脉瓣狭窄诊断标准[5]及TAVR手术指征的非糖尿病患者;(2)院外药物治疗规范;(3)临床资料完整,按时随访者。排除标准:(1)患有严重肝肾功能不全或肾肌酐清除率<30 mL·min-1者;(2)既往有过达格列净服用史、对达格列净过敏或不能坚持长期规律服用者;(3)合并恶性肿瘤及其他可能影响检测结果的系统疾病。根据TAVR术后治疗方法将患者分为对照组和观察组,每组42例。2组患者的年龄、性别、BMI、合并CHD、合并心律失常、合并高血压、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter,LVESD)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)、主动脉瓣跨瓣峰流速(arterial valve peak velocity,AVPV)、主动脉瓣跨瓣峰压差(arterial valve peak gradient,AVPG)及应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors,RAASi)/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂等基础治疗方案比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性;结果见表1。本研究获得郑州市心血管病医院伦理委员会审核批准,患者和(或)家属知情同意并签署知情同意书。

表1 2组患者临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data of patients between the two groups

1.2 治疗方法

2组患者均行TAVR术:患者全身麻醉后,经股动脉将Amplatzer L造影导管导入左心室后交换为猪尾巴造影导管,将导丝送入左心室,根据术前、术中影像结果决定是否给予患者球囊预扩张;将导管置于主动脉窦最低点后回撤输送鞘管,释放自膨胀式瓣膜,根据主动脉瓣瓣周漏程度决定是否给予球囊后扩张;术后患者转入监护病房并留置临时起搏器。对照组患者行TAVR术后给予抗血小板药物、改善心脏重构药物、利尿剂等常规治疗。观察组患者术后在常规治疗基础上给予达格列净(阿斯利康制药有限公司,国药准字J20170040)治疗,每日10 mg,晨服,直到术后6个月。

1.3 观察指标

(1)心脏超声指标:分别于术前、TAVR术后3 d、TAVR术后6个月,应用Siemens Acuson SC2000超声诊断仪检测2组患者LVEF、LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV,经胸探头频率为2.5～5.0 MHz。(2)脂代谢指标:分别于术前、TAVR术后6个月,抽取2组患者清晨空腹静脉血2 mL,室温下3 000 r·min-1离心5 min,取上层血清,应用迈瑞BS-2000M全自动生化分析仪,采用直接测定法检测血清中LDL-C水平,乳胶凝集反应法检测血清中Lp(a)水平,试剂盒分别购自北京康美天鸿生物科技有限公司、深圳市雷诺华科技实业有限公司,严格按照试剂盒说明书进行操作。(3)炎症因子:分别于术前、TAVR术后6个月,抽取2组患者清晨空腹静脉血2 mL,室温下3 000 r·min-1离心5 min,取上层血清,应用迈瑞BS-2000M全自动生化分析仪,采用速率散射比浊法检测血清中超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平,酶联免疫吸附测定法检测N末端B型钠尿肽原(N-terminal pro B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)水平,试剂盒均购自武汉菲恩生物科技有限公司,严格按照试剂盒说明书进行操作。(4)血糖:分别于术前、TAVR术后6个月,抽取2组患者清晨空腹静脉血 2 mL,采用离子交换层析法检测糖化血红蛋白水平,试剂盒均购自武汉菲恩生物科技有限公司,严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者手术前后心脏超声指标比较

2组患者术前与术后3 d的LVEF、LVESD、LVEDD比较差异无统计学意义(P>0.05);2组患者术后 3 d AVPG、AVPV显著低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者术后 6 个月LVEF显著高于术前和术后3 d,LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV显著低于术前及术后3 d,差异有统计学意义(P<0.05)。术前、术后3 d,对照组与观察组患者的LVEF、LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV比较差异无统计学意义(P>0.05);术后6个月,观察组患者的LVEF显著高于对照组,LVESD、LVEDD显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);术后6个月,观察组与对照组患者的AVPG、AVPV比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表2。

表2 2组患者术前和术后心脏指标比较Tab.2 Comparison of cardiac indexes of patients between the two groups before and after surgery

2.2 2组患者手术前后脂代谢指标比较

术前,2组患者的BMI、LDL-C、Lp(a)水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后6个月,2组患者的BMI、LDL-C、Lp(a)水平显著低于治疗前,且观察组患者的BMI、LDL-C、Lp(a)显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表3。

表3 2组患者手术前后BMI、LDL-C和Lp(a)水平比较Tab.3 Comparison of BMI,LDL-C and Lp(a) levels of patients between the two groups before and after surgery

2.3 2组患者手术前后血清中炎症因子水平比较

术前,2组患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平比较差异无统计学意义(P>0.05);术后 6 个月,2组患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平显著低于治疗前,且观察组患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表4。

表4 2组患者手术前后血清中hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平比较Tab.4 Comparison of the levels of hs-CRP,NT-proBNP,IL-6,TNF-α and IL-1β in serum of patients between the two groups before and after surgery

2.4 2组患者手术前后血糖比较

术前,对照组和观察组患者的糖化血红蛋白水平分别为(5.00±0.75)%、(4.80±0.89)%;术后 6 个月,对照组和观察组患者的糖化血红蛋白水平分别为(4.80±0.58)%、(4.67±0.43)%。术前、术后 6 个月,对照组与观察组患者的糖化血红蛋白比较差异无统计学意义(t=1.114、1.167,P>0.05);2组患者术前与术后 6 个月糖化血红蛋白比较差异无统计学意义(t=1.376、0.852,P>0.05)。

3 讨论

长期主动脉瓣狭窄可造成患者血流动力学变化,从而导致代偿性左心室肥大[6]。TAVR是近年来心脏瓣膜病介入治疗研究的热点,且该技术日趋成熟,其有效性和安全性也已得到证实[7],已成为目前主动脉瓣狭窄治疗的重要方法。研究发现,主动脉瓣狭窄患者TAVR术后会有主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)发生,其发生与炎症、氧化应激持续存在及心肌肥厚、左心室不完全逆向重构等密切相关[8-9]。因此,如何改善患者术后MACE的发生,是改善主动脉瓣狭窄患者TAVR术后预后的关键。达格列净作为新型口服降糖药,同时具备心血管保护作用。达格列净对心血管潜在的作用机制为:通过减轻炎症反应和氧化应激,改善内皮细胞功能紊乱及心肌纤维化和心室重构;通过减少钠水潴留、降低体质量、调节脂质代谢,减轻心脏负荷,改善动脉粥样硬化及心肌能量代谢。目前,达格列净在非糖尿病重度主动脉狭窄患者TAVR术后的应用研究较少。因此,本研究探讨达格列净在非糖尿病的重度主动脉瓣狭窄患者TAVR术后应用的短期临床效果。

LVEF、LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV是常用的心脏影像学指标,能够有效反映患者左心室的功能与结构。本研究结果显示,2组患者术前与术后3 d的LVEF、LVESD、LVEDD比较差异无统计学意义;术后3 d,2组患者AVPG、AVPV显著低于术前。术后 6 个月,2组患者LVEF显著高于术前和术后 3 d,LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV显著低于术前及术后3 d。术前、术后3 d,对照组与观察组患者的LVEF、LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV比较差异无统计学意义;术后6个月,观察组患者的LVEF显著高于对照组,LVESD、LVEDD显著低于对照组。这表明,达格列净有助于促进非糖尿病的重度主动脉瓣狭窄患者TAVR术后左心室逆向重构,进而促进患者心功能的恢复。

血脂异常是公认的心血管危险因素,据估计,全球超过50%的成年人患有血脂异常[10]。血脂异常可导致动脉中脂质沉积,促进主动脉狭窄[11]。有研究表明,脂蛋白水平与主动脉狭窄密切相关[12-14]。血脂异常和糖尿病通常同时发生,高血糖和血脂异常的相互作用增加主动脉狭窄发生风险[15]。本研究结果显示,术前2组患者的BMI、LDL-C、Lp(a)水平比较差异无统计学意义;术后 6 个月,2组患者的BMI、LDL-C、Lp(a)水平显著低于术前,观察组患者的BMI、LDL-C、Lp(a)显著低于对照组;这说明,达格列净可显著改善非糖尿病的重度主动脉瓣狭窄患者TAVR术后脂质代谢,减少脂质沉积,从而改善心脏能量代谢,促进患者心功能的恢复。

主动脉瓣狭窄的发生发展涉及脂蛋白的沉积、慢性炎症,而瓣膜钙化与IL-6、TNF-α、IL-1β和hs-CRP、NT-proBNP等表达密切相关[16]。IL-6是临床常用炎症标志物,当患者受到细菌感染时,IL-6大量合成,进而促进CRP水平升高。TNF-α能够有效调节免疫细胞功能,其通过诱使产生IL-1和IL-6,引发机体炎症。IL-1β是IL-1的一种形式,是炎症反应的重要介质,参与多种细胞的分化、凋亡[17]。hs-CRP 是临床心血管事件强有力的预测因子,具有较高的灵敏度和准确度。NT-proBNP是心力衰竭重要的标志物,IL-6水平的升高会促进NT-proBNP表达。本研究结果显示,术前2组患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平无明显差异;术后6个月,2组患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平显著低于术前,观察组患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平显著低于对照组。王要鑫等[18]研究发现,达格列净可显著降低非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死老年患者经皮冠状动脉介入治疗术后血清中IL-6、NT-proBNP水平,有明显心血管获益,与本研究结果基本相符。这说明,达格列净可通过抑制IL-6、TNF-α和IL-1β表达,减轻炎症反应,减轻左心室功能重塑和血流动力学异常,促进重度主动脉瓣狭窄患者心功能的恢复。

糖化血红蛋白是血红蛋白和血清中的糖类发生反应后的产物,其水平不易受到胰岛素、降糖药物等外界因素的影响,能够较好地反映数周内患者的平均血糖水平,是临床常用的血糖监测指标[19-20]。本研究结果显示,术前、术后 6 个月,2组患者的糖化血红蛋白比较差异无统计学意义;这表明,达格列净对TAVR术后非糖尿病重度主动脉瓣狭窄患者的血糖水平影响较小。

4 结论

达格列净短期应用可显著改善非糖尿病重度主动脉瓣狭窄患者TAVR术后的心血管功能,其作用机制可能是通过调节体内脂代谢、降低炎症因子表达,从而改善心室重构,且不影响血糖。本研究样本量较少,观察时间较短,受不可控因素及患者本身突发疾病的影响较大,后期需扩大样本量,延长随访时间,以进一步明确达格列净对非糖尿病重度主动脉瓣狭窄患者TAVR术后的心血管保护作用。