运动对脑衰老诱导的阿尔茨海默病的改善效应

顾学艳 王启宇

(1江西师范大学体育学院,江西 南昌 330022;2国立群山大学体育学院;3江西省科学院微生物研究所)

阿尔茨海默病(AD)是一种常见痴呆症,是老年人中常见神经系统退行性疾病之一,AD以其不可逆转性和进行性功能、认知和行为丧失为特征,通常伴有各种脑功能障碍,如健忘症、失认症、失用症和失语症等〔1〕。中国第七次人口普查资料数据显示,2020年中国60岁及以上人口有2.6亿人,占总人口的18.7%;其中,65岁及以上人口1.9亿人,占总人口的13.5%,该指标与2010年第六次全国人口普查相比,分别上升了5.44个百分点和4.63个百分点〔2〕。大样本流行病学调查显示中国55岁老年人AD患病率为2.57%,65岁以上老年人患病率为4.6%〔3〕。因此,明晰AD发生诱因并寻找合适靶向治疗与预防方式具有重要意义。脑衰老是AD发生的重要诱因之一,而运动有助于延缓脑衰老〔4〕。本文对运动对脑衰老诱导的AD的改善效应作一综述。

1 运动对脑衰老的保护及其机制

1.1运动对脑衰老的保护 脑衰老通常表现为认知能力、反应速度下降,而运动与认知能力下降风险之间存在反比关系。20世纪70年代时的一项研究表明,身体活跃的年长男性对刺激的反应和前臂移动20 cm的速度与久坐不动的年轻男性一样快,且年长运动男性所有身体功能指标都远远优于年长久坐男性〔5〕。在以自由和提示方式进行短时间回忆测试时,与久坐不动的受试者相比,长期(35±15)年运动训练的中年人记忆力有显著改善〔6〕。可见运动作为预防与年龄相关的记忆丧失和神经变性的策略是有效的。另外,迟发性运动干预在延缓大脑衰老方面也取得了积极成果。一项针对120名老年人的随机对照试验结果显示,为期一年的中等强度运动(每天持续40 min,3 d/w)致海马体积增加2%,有效地扭转了1～2年与年龄相关的海马体积损失〔7〕。除上述运动外,抗阻训练对认知功能的影响也引起人们的关注。一项meta分析对24项研究进行了回顾,这些研究调查了举重对老年人认知的影响,结果表明,抗阻训练对综合认知得分标准化均数差〔(SMD)=0.71,95%CI=0.30～1.12〕、认知障碍筛查指标(SMD=1.28,95%CI=0.39～2.18)和执行功能指标(SMD=0.39,95%CI=0.04～0.74)有积极作用,但对工作记忆指标(SMD=0.151,95%CI=-0.21～0.51)无影响〔8〕。综上可见,运动对老年人的认知功能是有积极作用的。

1.2运动对脑衰老的保护机制 运动通过诱导一系列细胞和分子信号传导,促进不同生理过程,包括神经元发生与存活、血管发生和神经营养因子分泌等,从而在解剖学、细胞和分子水平上引起大脑变化,最终增强学习、记忆和大脑可塑性〔9〕。AD中脑衰老主要有2个病理学诱因:一是神经元和神经胶质细胞周围老年斑的胞外积聚,二是胞内神经原纤维结(NFT)的形成〔10〕。其中,老年斑主要是由不溶性β淀粉样蛋白(Aβ)积累形成〔11〕。NFT则是由Tau蛋白过度磷酸化形成〔12〕。此外,AD还可同时诱发免疫反应刺激延长,引起多种促炎产物释放,进一步导致Aβ产生增加和Tau蛋白过度磷酸化,造成更多神经元损伤和死亡〔13〕。因此,AD转基因小鼠模型的建立为研究运动对AD脑衰老的保护机制提供了可能,运动可使Aβ形成和Tau蛋白磷酸化程度减少,降低氧化应激和炎症反应,促进神经营养因子分泌及海马体积增大和增加脑血流量(CBF)〔14〕。运动对衰老大脑的保护机制〔15〕见图1。

1.3运动与Aβ、Tau蛋白 在模拟AD的转基因小鼠模型中,自主和强迫运动干预后Aβ斑块和NFTs减少,同时学习和记忆改善。淀粉样前体蛋白(APP)/PS1是双转基因AD小鼠模型,表达嵌合鼠/人 APP Mo/HuAPP695swe和突变人早老蛋白1(PS1ΔE9),两者均指示中枢神经系统神经元。一项针对双转基因APPswe/PS1ΔE9小鼠的研究表明,10 w自主运动减少了海马体中Aβ负荷和Tau蛋白磷酸化水平,减少了星形胶质增生,同时改善了空间记忆能力、减少了海马神经元损失并促进海马3区(CA3)和齿状回神经元的发生〔16〕。类似结果也在其他AD小鼠模型中得到证实,24月龄Tg-NSE/PS2m转基因小鼠进行12 w跑步机运动,以12 m/min、60 min/d、5 d/w速度0%梯度跑步3个月。小鼠海马区Aβ1～42、环氧合酶(Cox)-2、胱天蛋白酶(caspase)-3表达显著降低;应激活化蛋白激酶(JNK)、p38、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Tau蛋白磷酸化水平降低,细胞外调节蛋白激酶(ERK)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)和丝氨酸/苏氨酸激酶(GSK)-3α/β磷酸化水平增加;神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白(p-CREB)表达上调,Aβ依赖性神经元细胞死亡显著抑制〔17〕。3月龄Thy-Tau22突变体小鼠分配到标准住房和配有跑步轮的住房,进行9个月自愿运动,对照为野生型鼠。运动阻止Thy-Tau22小鼠记忆改变;减少海马病理性Tau蛋白;预防胆碱乙酰转移酶表达丧失;溶酶体胆固醇运输基因细胞内胆固醇转运蛋白(NPC)1和NPC2转录上调〔18〕。但并不是所有研究都表明运动在改善小鼠学习任务和记忆力的同时,Aβ负荷和Tau蛋白磷酸化程度也随之降低。比如,Richter等〔19〕以AD模型TgCRND8小鼠为研究对象,发现使用跑步轮跑步对认知或神经病理参数没有影响,且跑步强度与Aβ斑块负荷呈正相关,作者认为运动干预的一个关键因素在于早期病理状态下开始进行干预,在Aβ斑块出现后进行干预,锻炼则不能抵消Aβ斑块的形成和认知能力的下降。

对人类的研究也发现,在没有认知障碍的老年人中,身体活动强度与血浆和大脑Aβ负荷呈负相关〔20,21〕。一项以55～88岁认知正常的老年人为研究对象的研究,进行了一份对过去十年体育锻炼水平的问卷调查,并收集56名参与者脑脊液样本,对其中54名参与者进行聚异丁烯(PIB)淀粉样蛋白成像,结果显示PIB升高(P=0.030)、Tau蛋白升高(P=0.040)和磷酸化Tau蛋白升高(P=0.044)对象的运动量均显著较少〔20〕。Stillman等〔21〕利用线性和逻辑回归检测了149名认知正常老年人(平均年龄83岁)的高强度体育运动、Aβ和认知障碍之间的关系,发现在认知障碍风险较高的年龄,较高强度运动可以降低血浆Aβ水平。上述结果表明运动在调节Aβ代谢和Tau蛋白磷酸化程度中具有积极作用。

图1 运动对脑衰老的潜在保护机制

1.4运动与炎症 脑衰老导致某些促炎反应轻度上调,炎症是AD和小胶质细胞功能障碍的前驱症状,小胶质细胞功能障碍是脑衰老过程中常见现象〔22〕。运动对中枢神经系统免疫功能具有重要积极调节作用。以17～19月龄Tg2576 AD小鼠为实验对象,3 w自主跑轮运动显著降低Aβ、促炎细胞因子白细胞介素(IL)-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α含量,同时免疫反应相关蛋白含量增加,包括干扰素(IFN)-γ和巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1α〔23〕。18月龄大鼠连续跑步10 d,海马IL-10(主要抗炎细胞因子)含量升高,同时促炎因子比例(IL-1β/IL-10、IL-6/IL-10和TNF-α/IL-10)降低〔24〕。Barrientos等〔25〕利用细菌感染方式检测了自主运动对24月龄F344×BN大鼠的神经保护治疗作用,发现老年大鼠以每周0.7公里强度自由使用跑步轮可以预防腹腔注射大肠杆菌(E.coli)引起的长期记忆损伤,而且阻止了海马CA1区BDNF表达的减少,同时防止了感染引起的过度神经炎症反应。这些研究结果强调了运动调节中枢神经系统炎症反应的能力,并增强了运动降低神经炎症相关疾病风险的潜力。

老年人中,体育锻炼在减少机体炎症标志物〔如C反应蛋白(CRP)、IL-6和TNF-α〕方面也有积极的作用〔26,27〕,3 289名50～70岁北京和上海居民(男1 458人,女1 831人)纳入研究,体育活动水平根据国际体力活动问卷进行评估;并检测CRP、IL-6、TNF-α、脂联素和视黄醇结合蛋白含量。表明中国人中,身体活动与炎症因子、脂肪细胞因子和代谢综合征风险降低相关〔26〕。宾夕法尼亚州匹兹堡和田纳西州孟菲斯周边大都会地区的黑人和白人,身体功能良好的3 075名男性和女性,年龄70～79岁,纳入研究,访谈者对前1 w的家庭、散步、锻炼和职业/志愿者体育活动进行问卷调查;采用协方差分析检测活动水平与血清CRP、IL-6和TNF-α之间的相关性,并进行协方差调整。表明高水平运动强度与低水平CRP、IL-6和TNF-α显著相关〔27〕。且在多数情况下,炎症反应的降低伴有认知能力的改善〔28,29〕,369名社区居住老年受试者测试血清IL-1β、sIL-4R、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和TNF-α浓度与认知表现之间的关系,评估记忆、词汇流畅性、知觉/认知速度、注意力、执行功能及运动速度。表明血清IL-8浓度的增加与较差的记忆、速度和运动功能相关;其余细胞因子与认知功能之间无显著关联〔28〕。70～79岁具有高认知功能的老年人基于年龄、IL-6、CRP及其他协变量对MacArthur Study数据进行生长曲线分析。表明炎症和认知之间普遍存在线性负相关关系,炎症水平越高,基线认知功能水平越低〔29〕。

1.5运动与BDNF Neurotrophins属于神经营养因子家族中的一类生长因子,其可调节轴突生长、突触可塑性、神经传递、海马神经元发生和突触蛋白表达〔30〕。在Neurotrophins中,BDNF得到广泛研究,其与运动和认知功能的关系也被证实〔31,32〕,衰老加速小鼠(SAM)模型中运动组每周跑步5 d,每天60 min,评估运动和衰老对认知功能、神经营养因子(BDNF和neurotrophin-4)及其受体(TrkB和p75)的表达及表观遗传调控,包括海马中组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HADCs)的活性。4 w有氧运动改善了认知功能,同时BDNF表达增加,SAMR1和SAMP1的p75转录降低;运动激活了海马HAT和HDAC活性,说明长期锻炼可改善认知功能,上调BDNF表达,下调参与凋亡信号传导的p75受体表达〔31〕。20 w高脂饮食诱导小鼠肥胖,后进行12 w跑步机运动,研究跑步机运动对肥胖小鼠认知功能损害与海马神经可塑性的关系。高脂饮食诱导的肥胖小鼠BDNF和酪氨酸激酶受体(Trk)B表达降低,细胞增殖减少;跑步机运动通过增强神经可塑性改善认知功能,包括增加BDNF和TrkB的表达,并促进细胞增殖。跑步机锻炼可增强海马神经可塑性,对肥胖引起的认知障碍起到保护作用〔32〕。

5xFAD小鼠是重要AD模型,运动通过提高其BDNF水平并诱导成年海马神经元发生,改善了5xFAD小鼠的认知功能,但是,仅诱导海马神经元发生对认知或AD标志物的改善没有显著益处〔33〕。在13月龄的大鼠中,4 w适度锻炼明显改善识别记忆并增加海马BDNF表达,并下调了p75(一种参与凋亡信号传导的受体)转录,此外,长期运动增强了组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,这可能有助于改善认知功能的转录调节〔31〕。

AD患者大脑BDNF水平较低,因此提高BDNF产生可能是延迟AD发作的有效方法。研究表明,快速和慢速运动都有助于人们外周BDNF水平的增加,且在某些情况下与认知功能增强有关〔34〕。47名健康男性志愿者被分配到运动组和久坐对照组。评估快速和慢速运动对面部-姓名匹配任务表现的影响及海马体、内侧颞叶相关结构及Stroop任务,同时监测BDNF和胰岛素生长因子(IGF-1)浓度。短时间的高强度循环运动提高面孔-名字匹配能力,但对斯特鲁普效应(Stroop)任务没有效果。认知功能的变化与运动受试者血清BDNF浓度增加相平行,而不是IGF-1〔34〕。在认知正常的老年人中,有氧运动诱导的海马体积增加与血清BDNF水平正相关〔7〕,高血清BDNF水平与AD风险呈负相关〔35〕。

1.6运动与CBF 脑衰老与认知功能下降和CBF的逐渐消失有关〔36〕。研究表明,在中老年人中,随年龄增长,CBF减少比率为每年0.35%～0.45%〔14〕。这将导致认知功能加速下降,并增加普通人群患痴呆症的风险。虽然CBF在脑衰老过程中下降原因尚不完全清楚,但可以推测,脑血管密度和弹性的变化,周细胞退化和神经元活动和数量的减少是重要原因之一〔37〕。

与健康人相比,AD患者的CBF下降率高达40%。楔前叶、海马体、后扣带回、颞叶、枕叶和顶叶等是主要受影响区域〔38〕。动物模型实验表明可溶性Aβ可以在脑血管中积累(称淀粉样血管病变),导致CBF减少和血管收缩,从而影响神经元活动〔39〕。7～8月龄大鼠动脉内注射可溶性Aβ1-40降低大脑皮层脑血流量,增加大脑皮质血管阻力,导致血流灌注不足〔40〕。

老年人中,有规律的锻炼对外周内皮功能和海马等区域CBF的增加有积极影响〔41〕。在认知健康的中年受试者中,即便进行短期运动,如3 h/w的有氧运动,持续12 w,也足以促进神经可塑性、改善前扣带和海马等区域的CBF〔42〕。但是对于经常运动的人,短时间不活动会减少大脑包括颞下回、梭状回、顶叶等在内的8个区域的CBF〔43〕。因此,CBF对人们生活方式的微小变化很敏感,有必要保持定期锻炼,维持大脑健康。

2 运动等多模式干预对脑衰老引发的AD的预防

AD不是老龄化的必然结果,生活方式因素可以降低或增加个人患AD的风险。约35% AD患者是由9个风险因素共同造成:低教育水平、中年高血压、中年肥胖、失聪、晚年抑郁、糖尿病、吸烟、社交孤独及缺乏体育运动〔44〕。一项涉及16万名参与者的16项研究的Meta分析结果显示,定期体育活动会使患AD的风险降低45%(风险比=0.55,95%CI:0.36～0.84)〔45〕。在对716名老年受试者进行3.5年随访中发现低水平体力活动的人患AD的可能性比那些积极运动的人高53%(风险比=0.477,95%CI:0.273～0.832)〔46〕。

参加体育锻炼对于预防脑衰老引发的AD是有效的,但这显然是不够的。多模式干预降低AD风险因素可能比单因素干预更成功。一些研究认为饮食是延缓AD进展的关键因素,比如采用抗高血压饮食方法(DASH)、延迟神经退行性的地中海-DASH干预或地中海式饮食〔47〕。补充脂肪酸、维生素、类黄酮、多酚、益生菌和饮食中后期糖基化终产物,可以改善AD中的炎症成分〔48〕。在3xTgAD小鼠模型中,通过间歇禁食或补充酮酯增加体内酮水平改善了机体代谢水平和与年龄相关的认知功能缺陷〔49〕。一项针对芬兰老年人开展的预防认知障碍和残疾(FINGER)研究涉及多种干预方式,包括饮食、运动、认知训练和心血管风险监测,研究结果表明,通过2年多种措施干预,普通老年人群认知能力下降风险降低〔50〕。可见,饮食、运动、认知训练等多种措施的综合运用可改善或维持普通人群中高危老年人的认知功能。

综上,运动普遍降低了患AD和与年龄相关的认知能力下降的风险:运动通过增加与记忆形成有关的大脑区域大小和BDNF分泌与释放来降低认知障碍风险,通过降低炎症、改变Aβ代谢及增加脑血流量,增强脑可塑性和海马脑区的功能性大脑活动。运动有效改善整个生命周期大脑健康,特别是在认知障碍风险达到顶峰的晚年。建议老年人群采用包括运动在内的多模式干预措施进行脑衰老乃至AD的预防。需要说明的是,部分文献中运动强度的确定采用自我报告和调查问卷方式,自我报告/调查问卷的测量通常与日常总体力活动的客观测量值有较低或中等程度的相关性,其评估可能不太准确,因为它们可能无法捕捉到一天中的非意识活动,如坐立不安、踱步和其他低强度活动;同时,自我报告/调查问卷方式容易产生社会期望偏差,可能人为地提高参加体育活动的比率,从而增加数据中噪音;在认知障碍人群中,自我报告/调查问卷获得的体育活动强度和客观测量值之间相关性可能更差。