前驱性便秘的帕金森病患者血清炎性因子IL-6、IL-1β及IL-17的变化及其临床意义

赵丽丽 高健 张硕 张洋 王鹏 姜立刚

(1吉林医药学院附属医院,吉林 吉林 132000;2北华大学基础医学院)

帕金森病(PD)是一种神经内科最常见的进行性退行性疾病。PD患者在出现运动症状前会先出现一些非运动症状的改变,如嗅觉衰弱、抑郁、焦虑、流口水、不能或难以吞咽、便秘等。在这些症状中,20%～89%的病例会出现便秘〔1〕。一项前瞻性队列研究表明,在发生PD运动症状前数年就可发生便秘,甚至早于运动症状20多年〔2〕。便秘不仅会使PD患者的生活质量下降,而且也会引起肠扭转、肠穿孔等并发症,严重危及患者生命。目前关于PD与便秘的研究多集中于PD患者确诊后便秘发生的影响因素或对患者生活质量、心理状态的影响,而前驱性便秘(PC)与PD的关系研究较少。另外关于PD患者便秘的病理生理研究多集中于肠神经系统多巴胺神经元变性、肠神经胶质细胞生化改变、肠道菌群改变等方面。研究报道,在 PD 的病理进程中炎症因子可刺激神经元细胞的凋亡,而与此同时坏死衰老的神经元又可以诱导免疫炎症反应的发生,且炎症因子也可以进入血液循环,由此推测,PD患者PC与血清炎症因子有关。本研究拟分析白细胞介素(IL)-6、IL-1β及IL-17在PC的PD患者外周静脉血血清中的变化及其临床意义。

1 对象与方法

1.1研究对象 参照《中国帕金森病诊断标准》(2016版)〔3〕,收集2022年1月至2023年12月吉林医药学院附属医院神经内科门诊及住院部确诊的PD患者,按照中华医学会慢性功能性便秘诊断标准〔4〕并排除器质性疾病、药物导致的便秘PD患者和伴有认知性障碍不能配合完成研究的PD患者,经过纳入排除标准最终确定76例,男39例,女37例,平均年龄(63.31±9.72)岁;其中34例具有PC症状为研究组,病程1～13年,平均(6.5±3.1)年;42例无PC症状为对照组。本研究经医院医学伦理委员会批准,所有参与者知情同意。

1.2研究内容 查阅病历,获取研究对象的基本特征,如年龄、性别、身高、体质量;采用面对面访谈和填写问卷的方式,获得两组每日饮水量、运动量。根据患者便秘情况、用药情况,将研究组分为轻度便秘和重度便秘两组:便秘对日常生活影响较小,不需服用泻药为轻度便秘组;重度便秘组为便秘对日常生活影响较大,便秘症状较重,要泻药来帮助排便。

1.3样本选取及测定 采集研究者5 ml外周静脉血(受试者空腹),按酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(武汉博德生物工程有限公司)说明书检测血清 IL-6、IL-1β和IL-17水平。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组一般特征分析及日常饮食、活动状况比较 两组年龄、体质量指数(BMI)、性别构成无统计学差异(P>0.05),日饮水量和适量运动量有统计学差异(P<0.05),见表1。

表1 两组一般特征比较

2.2两组外周血清IL-6、IL-1β和IL-17水平比较 研究组外周血清IL-6、IL-1β和IL-17水平均高于对照组,其中IL-6水平差异有统计学差异(P<0.05),见表2。

表2 两组IL-6、IL-1β和IL-17水平比较

2.3有PC症状的PD患者外周血清IL-6、IL-1β和IL-17水平的分层分析 有PC症状的PD患者外周血清IL-6、IL-1β和IL-17含量在患者年龄、便秘病程和程度上有统计学差异(P<0.05),按性别分层比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 有PC症状的PD患者外周血清IL-6、IL-1β和IL-17的分层分析比较

3 讨 论

PD是神经系统常见的慢性进行性退行性疾病,运动迟缓、静止性震颤等运动症状是其主要的临床特征,而非运动症状如嗅觉衰弱、抑郁、焦虑等表现特异,因此对于PD患者来说,很难早期诊断。但研究发现,通常情况下,PD患者会先出现非运动症状,随后才会出现运动障碍,甚至有患者在出现非运动症状后数十年才确诊为PD〔5〕。因此,在PD患者运动障碍发生前对其非运动症状进行研究具有一定临床意义。

PD患者表现的非运动症状中,便秘是最早报告的症状之一,上海交通大学医学院对145例PD伴便秘患者临床资料分析时发现,PC平均比PD确诊的时间提前6年〔6〕。Adams-Carr等〔7〕通过荟萃分析得出,便秘人群患PD的风险是正常健康人群的2.27倍。Svensson等〔8〕利用丹麦居民健康登记系统,进行了一项超过19万人的大样本量队列研究,结果显示与健康人群相比,便秘人群发生PD的风险高了3.06倍。这些结果均提示便秘可以是PD的前驱症状,便秘将来可能用作预测 PD 的早期症状之一〔9〕。为了防止PD发展,在运动症状出现之前,有足够长的时间窗来干预,可以延缓或预防便秘患者PD的进展。

饮食习惯和活动状态是PD便秘的危险因素。本研究显示伴PC的PD患者日饮水量和活动量均比无的PD患者少,另外研究发现,PD患者年龄越大,便秘的发生率越高〔10〕。本研究显示,高龄患者更易产生便秘。因此,有必要加强老年便秘患者和PD患者的生活方式和饮食的健康教育引导,加强对便秘危险因素的早期防控,来减少PD患者发生便秘的危险。

PD便秘的发病与迷走神经背核α-突触核蛋白的异常沉积有关。病理学研究表明,α-突触核蛋白可以出现在早期未经治疗PD患者的结肠中,甚至在PD患者出现运动症状8年前,α-突触核蛋白就可以在患者结肠中呈现〔11〕,本研究结果提示,胃肠道神经丛的病理变化早于中枢神经系统黑质的病变〔12〕。α-突触核蛋白出现和路易小体沉积,使胃肠道肠壁间和黏膜下神经丛发生神经变性,进而导致神经退行性疾病。这种迷走神经背核的病变使副交感节前神经元失去支配消化道等内脏器官的生理功能,进而使结肠蠕动减慢,从而产生便秘。因此,PC被认为是PD患者自主神经功能障碍的最早标志之一〔13〕,视为PD的风险标志。

人群病例研究和动物实验表明,神经炎症免疫机制可能对PD的发生和病程程度至关重要〔14〕。在PD前驱期,神经系统的炎症反应可能已经发生,且在一定程度上维持了疾病进展。另外在 PD 的病理进程中坏死衰老的神经元细胞可诱导免疫炎症反应的发生,炎性因子可通过血脑屏障进入血液循环中,与外周神经组织炎症相关。免疫组化显示PD便秘患者结肠黏膜被亚稳定的 CD4+T 细胞浸润,这证明免疫炎症参与PD便秘的发生和进程。而 Th17 细胞作为 CD4+T 重要亚群,广泛分布于胃肠道固有层〔15〕,而Th17细胞分泌的主要促炎因子IL-17或与便秘型 PD 患者的炎症反应相关。本研究结果提示,炎性因子参与具有PC的PD胃肠道病理过程,慢性炎症诱发肠道功能紊乱,最终导致便秘。为进一步分析炎症因子在具有PC症状的PD患者的临床意义,表明炎症反应可能在PD患者前驱性便秘的发展中起关键作用。

本研究局限于本地就诊的患者的研究结论具有一定局限性。在今后研究中,应扩大样本、增加样本代表性,如开展多地区、多中心更大样本量的前瞻性研究,明确在PD患者PC中炎症反应的临床意义,进行早期干预,从而推迟PD的发生发展,降低发病风险。