老年药物性肝损伤临床特征及慢性化影响因素

张文涛 商红叶 关善斌 郭卉 李再玲 薛亚春 刘向津 张琴

(1天津中医药大学第一附属医院肝胆科 国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300380;2浙江中医药大学附属嘉兴市中医医院脾胃病科)

药物性肝损伤(DILI) 是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝脏损伤〔1〕。DILI在我国有较高的发病率,一项国内回顾性研究表明,在我国大陆DILI发病率达到23.8/10万人〔2〕,明显高于欧美地区的(2.3～19)/10万人〔3〕。临床上大部分DILI为急性表现,预后较好,停药后能够快速恢复,但仍有少部分会重症化、慢性化。本文回顾性分析DILI患者首诊临床病例资料,比较分析老年人群与非老年人群在临床特征、预后方面的特点,以帮助临床医生对DILI有进一步的认识。

1 资料与方法

1.1研究对象 收集2014年1月至2022年12月天津中医药大学第一附属医院肝胆科门诊及病房收治的391例诊断为DILI的患者,年龄18～95岁,中位年龄53岁,其中50～60岁发病率最高,其次为60～70岁。纳入标准:(1)有明确用药史;(2)肝功能异常且排除药物以外的其他原因;(3)Roussel Uclaf因果关系评估法(RUCAM)评分≥6分。分型标准采用国际医学组织理事会(CIOMS)〔4〕建立的判断标准:肝细胞损伤型:丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3正常值上限(ULN),且R≥5;胆汁淤积型:碱性磷酸酶(ALP)≥2ULN,且R≤2;混合型:ALT≥3ULN,ALP≥2ULN,且2

1.2研究方法 回顾性分析患者的基本信息,包括性别、年龄、用药情况、基础老年组疾病等;采集实验室检查数据,包括血常规、肝功能〔ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、ALP、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBIL)〕、血脂、凝血功能、抗核抗体(ANA)等。对比分析老年组(60～95)岁与非老年组(18～59)岁临床特征及预后情况。本研究通过天津中医药大学第一附属医院伦理委员会批准(批号:TYLL2019〔K〕字003)。

1.3统计学处理 采用SPSS26.0软件进行χ2检验、非参数检验和多因素Logistic回归分析,使用受试者工作特征(ROC)曲线评估联合指标慢性DIL的预测效能。

2 结 果

2.1两组临床特征比较 老年组与非老年组性别、药物种类、肝损伤类型、肝损伤程度、肝功能、痊愈时间比较无统计学差异(P>0.05)。而在合并基础病(高脂血症、2型糖尿病、高血压)、ANA及病程慢性化比例方面,两组具有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组人群的临床特征分析〔M(P25,P75)〕

2.2DILI慢性化的Logistic回归分析 Logistic回归分析结果发现,年龄、高血压是DILI慢性化的影响因素(均P<0.05)。见表2。

表2 DILI慢性化的Logistic回归分析

2.3多因素回归分析结果预测DILI慢性化的ROC曲线 根据多因素回归分析结果,年龄和高血压两个因素联合绘制ROC曲线,ROC曲线下面积:0.739,P<0.001,灵敏度83.8%,特异度52.0%。见图1。

图1 联合指标预测发生慢性DILI的ROC曲线

3 讨 论

DILI是常见的急性肝损伤原因之一,在我国发病率较高。既往多项研究表明〔5,6〕,老年人群是DILI发生的高风险人群,原因包括以下几方面:老年人体脂率增加会影响药物的分布和释放〔5〕;肝肾功能降低会影响药物代谢和排泄,导致药代动力学异常〔6,7〕;老年人群肝组织损伤后自我修复能力下降。此外,老年人基础疾病较多,合并用药较多,因此药物-药物之间和药物-宿主之间的相互作用会使DILI复杂化〔6,8〕。然而,对于高龄是否为DILI的高危因素,目前存在一定争议。在西班牙一项关于DILI注册登记中发现≥65岁的DILI患者比例为33%〔9〕,而在美国DILI研究网络(DILIN)中这个比例为16.6%〔10〕。冰岛的一项研究提示的确高龄患者DILI的发病率较高,但认为这可能与老年患者同时服用多种药物有关〔11〕。当然除了药物高概率暴露外,年龄可能会影响对特定药物的敏感性,比如高龄可能会增加由异烟肼、阿莫西林-克拉维酸、呋喃妥因等药物引起的肝损伤风险〔12〕。本研究的中老年人群所占比例为32.99%,与西班牙关于DILI的研究所示比例一致〔9〕,提示目前老年人群可能并不再是DILI的高危人群。同时本研究提示,DILI发生人群可能存在低龄化,这可能与人们对健康的关注程度增加有关。首先,这种关注程度的增加体现在膳食补充剂、保健品应用增加,目前在我国,保健品是除中药以外造成肝损伤的另一重要原因,本研究发现,保健品相关肝损伤排第2位,仅次于中药造成的肝损伤。其次,人们对健康意识增加也体现在注重日常体检及疾病用药过程中关注药物毒性。大部分肝损伤患者并无明显症状,甚至无症状。因此目前更多的DILI患者被发现是在常规健康查体及用药后主动就诊检查过程中。另外,包括高血压、糖尿病、高脂血症在内等诸多老年慢性疾病发病的低龄化造成趋于药物暴露低龄化,也是导致DILI低龄化的原因之一。

有研究显示女性患者发生不良反应的风险比男性高出1.5～1.7倍〔13〕,这与本研究的结果类似(男/女:1/2)。但也有报道认为目前没有证据表明女性DILI的风险更高〔14〕。来自西班牙DILI注册中心的843例DILI患者性别无明显差异,其中女性占比48%〔15〕。虽然性别间标准化年发病率的差异在全球范围内并不显著,但在>49岁年龄阶段女性发病率是男性的2倍多〔16〕。而且多项研究表明〔17,18〕,在某些特定的药物中女性DILI的发病率要明显高于男性。这可能与激素水平、免疫状态、药物代谢酶或转运体表达等因素的性别差异有关〔19〕。由此可见,女性DILI的发病人群明显高于男性,提示女性对于DILI更具易感性,与本研究结果一致。但对于女性来讲,高龄是否为高危因素,本研究中并未发现,60～95岁与18～59岁女性相比发病率方面并无明显差异。由此认为老年女性并不是DILI发生的高危因素。

关于DILI的预后,大部分是良好的,停药后均可快速恢复,但仍有一定概率出现慢性化。对于发生DILI后6个月仍存在肝脏生化指标升高的患者,本研究认定为慢性DILI,以此标准,评估了391例患者的慢性化概率为9.46%。不同研究中此概率存在一定差异,在美国DILIN中,慢性DILI占13.6%,日本占8.4%〔20〕,2019年中国大陆的一项多中心研究中显示慢性DILI占13.0%〔21〕。关于DILI慢性化的高危因素,有研究显示与年龄和性别有关,女性(特别是老年女性)具有更高DILI慢性化倾向,且女性对急性肝衰竭更敏感〔22〕。另外,包括糖尿病、血脂异常和高血压等代谢因素也被认为是DILI慢性化的危险因素〔23〕。虽然老年人群不是DILI发生的高危因素,但却是DILI慢性化的高危因素。老年患者肝脏代谢功能明显下降,易出现药物蓄积,对药物耐受较差,且老年患者合并基础病较多,药物暴露频率高、品种多、时间长,肝损伤后症状不明显,潜伏期长,隐匿性损伤人群多,从而造成慢性DILI风险更高。另外,本研究提示,老年人群更容易出现药物介导的免疫反应,导致自身抗体的持续存在,这可能也是老年DILI患者更易慢性化的原因之一。本研究还发现,高血压是慢性DILI的高危因素,众多研究表明〔23,24〕,慢性DILI患者中糖尿病、血脂异常、高血压等代谢性疾病更常见,具体机制尚不清楚,考虑这可能与肝脏自我修复功能受损有关,后续值得研究探讨。

综上,我国DILI发病率较高,其中女性对于DILI存在易感性,发病率明显高于男性。在预后方面老年人群和高血压是DILI慢性化发生的高危因素。因此,如何合理用药,识别高危人群并对其干预,对DILI防治尤为重要。