暖水燥土方治疗阳虚化风型帕金森病非运动症状的临床研究

马倩文，金 杰，秦润笋，刘 洁，钱百成，胡 勋

（1. 河南中医药大学第一附属医院，郑州 450000；2. 中牟县中医院，郑州 451470）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）为一种神经系统退行性疾病，流行病学显示，该病常发生于中老年群体中，以运动症状为主，可伴随不同程度的非运动症状，如睡眠、感觉、精神及认知障碍等（Non-motor symptoms，NMS）[1]。PD 非运动症状起病隐匿，存在于帕金森病早中晚期[2]，但由于其缺乏特异性，往往不被重视，直至影响生活各个方面，进一步加重患者家庭及社会的压力，在一项调查问卷中，超过90%的患者认为非运动症状比运动症状更影响日常生活[3]。非运动症状的治疗主要以药物治疗为主，除此之外就是对症处理，如改善饮食、体育锻炼、重复经颅磁刺激治疗或者认知功能训练[4-8]，但往往收效甚微，且增加患者服药负担。本研究根据临床观察，认为PD 病机为水寒土湿、木郁生风，运用温肾补脾疏肝法在临床中治疗非运动症状取得良好的效果，不仅能改善NMS，还能辅助改善运动症状，减缓疾病进展。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从2021 年11 月-2022 年12 月河南中医药大学第一附属医院脑病门诊、脑病医院住院部收治的PD 患者中随机抽取60 例，分为2 组，各30 例。治疗组，男14 例，女16 例，年龄52 ～78 岁，平均（64.90±7.95）岁。平均病程（4.00±3.62）年；对照组，男14 例，女15 例，年龄52 ～80 岁，平均（67.10±6.01）岁，平均病程（4.62±3.21）年。此研究严格依照现有标准进行，并成功获得医院伦理委员会审批，批号为2020HL-132。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 以现行国际运动障碍疾病协会PD 诊断标准为依据：1）运动缓慢（必备），运动缓慢和在持续运动中运动幅度和速度下降；2）下列症状中至少有1 个：肌强直、静止震颤。

1.2.2 中医诊断标准 以中华全国中医学会老年医学会编制并发布的《中医老年颤证诊断和疗效评定标准（试行）》为参照，主要参照了该标准中的辨证阳虚风动证进行诊断。1）主症：头摇肢颤，肢体强直、肢体少动；2）次症：表情呆板、活动笨拙、腰膝酸软、言语蹇涩、智力减退、头晕、脘腹痞满、夜尿频多、大便秘结；舌脉：舌质淡红，舌体胖大或水滑，舌苔薄白，脉多沉弱或弦细。3）具有两个主症以上，慢性起病或进行性加重。

1.3 纳入标准

1）符合PD 的临床诊断标准 ；2）年龄在50 ～80 岁；3）PD 病程≤l5 年；Hoehn-Yahr 分期≤3 级；4）中医辨证为阳虚风动型颤证；5）同意参加研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）继发性PD 患者；2）有严重心、肺、肾疾病患者；3）伴随其他严重中枢神经系统疾病患者；4）有滥用药物史或严重酗酒史者。

1.5 剔除标准及退出标准

1）中途停止治疗者；2）加用其他药物者；3）无法统计资料者；4）纳入后发现被误纳入的病例；5）出现严重的不良反应者；6）纳入后不能按要求服药、进行检查和治疗者。7）在接受本方案治疗过程中，病情加重，须接受其他干预措施者；8）受试者依从性差，接受治疗措施不能达到规定量的80%或超过规定量的120%的；9）使用了方案规定的禁用药品者。

1.6 治疗方法

基础治疗：所有纳入的PD 患者均进行PD 基本常识教育宣传，同时以药物治疗个体患者原有基础病。

对照组：服用多巴丝肼片（每片250 mg，含左旋多巴200 mg，盐酸苄丝肼50 mg，商品名为美多芭），多巴丝肼片每次125 mg，每日2 次，连用1 周，在试验期间根据患者症状改善程度个体化调整药物剂量，连续服用3 个月。治疗组：同时服用多巴丝肼片和暖水燥土方，暖水燥土方，日1 剂，每日2 次，150 mL 温服，每月连服3 周，连续服用3 个月，多巴丝肼片每次125 mg，每日2 次，连用1 周，在试验期间根据患者症状改善程度个体化调整药物剂量，连续服用3 个月。中药由河南中医药大学第一附属医院提供。由炮附子9 g，人参12 g，桂枝12 g，干姜10 g，茯苓12 g，白术10 g，泽泻12 g，白芍10 g，吴茱萸3 g，桃仁10 g，肉苁蓉10 g，具体根据患者情况酌情加减。

1.7 观察指标

疗效指标：帕金森病非运动症状评价量表（NMSS）、帕金森病生活质量问卷（PDQ-39）、统一帕金森病评分量表Ⅲ（UPDRS Ⅲ）、Hoehn-Yahr 分级量表（H-Y）

1.8 疗效评定指标

1）在患者治疗前和治疗后第90 天分别进行NMSS 量表、PDQ-39 量表、UPDRS Ⅲ量表、H-Y分级量表评分并记录，根据SPSS26.0 进行统计学分析并进行临床疗效评价。2）采用尼莫地平法（根据《中药新药临床研究指导原则》）对2 组治疗前后NMSS、PDQ-39 进行判定。计算公式为：[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。以计算后的百分值作为疗效的评价标准，共分为6 个等级：①痊愈，对应的百分值为90%～100%；②显效，对应的百分值为60%～89%；③有效，对应的百分之为 30%～59%；④改善，对应的百分值为10%～29%；⑤无效，对应的百分值为0 ～9%；⑥恶化，结果小于0。

1.9 统计学方法

本研究数据均以SPSS 26.0 软件进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线及脱落病历

治疗组共纳入30 位受试者，病历无脱落。对照组纳入30 位受试者，29 位受试者参与全程，脱落1 例。2 组受试者的性别、年龄、病程等基线资料评分差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 临床疗效分析

2.2.1 2 组总体疗效比较 见表1。

表1 2 组NMSS 疗效比较（n = 30） 例

2.2.2 2 组NMSS 评分、PDQ-39、UPDRS Ⅲ评分比较 见表2，表3，表4。

表2 2 组NMSS 评分比较（±s ，n = 30） 分

表2 2 组NMSS 评分比较（±s ，n = 30） 分

组别治疗前治疗后治疗组38.83±7.3723.63±5.20对照组38.28±7.5336.45±8.92

表3 2 组PDQ-39 评分比较（n = 30） 分

表4 2 组UPDRS Ⅲ评分比较（±s ，n = 30） 分

表4 2 组UPDRS Ⅲ评分比较（±s ，n = 30） 分

组别治疗前治疗后治疗组26.47±7.5121.90±7.18对照组25.59±6.2122.90±6.39

2.2.3 治疗组组内NMSS 各症状评分比较 见表5。

表5 治疗组治疗前后NMSS 各症状评分比较（n = 30） 分

2.3.4 2 组治疗前后 H-Y 评分 见表6。

表6 2 组H-Y 分级比较 分

2.4 安全性分析

共有59 名帕金森病患者参与全程治疗，试验结束后复查血常规、尿常规、肝肾功、心电图，检查结果未见异常，治疗过程中无不良反应。

3 讨论

帕金森病非运动症状发病机制尚不明确，目前有研究认为PD 的病理基础同样也是NMS 的病理变化，即由于未知原因α-突触核蛋白（α-Synuclein，α-Syn）进行错误折叠，积累在嗅球和肠道神经系统，然后沿轴突以朊病毒样进行自我扩散。根据 BRAAK提出的假说将帕金森病病理过程分为六期，可以部分解释 PD 非运动症状的临床表现，根据假说：嗅觉障碍、便秘等症状出现在 1 期，这时迷走神经背核、嗅球被累及；自主神经功能障碍及睡眠障碍出现在2 期，此时累及蓝斑、蓝斑下核和中缝核这些低位脑干核团；出现典型的运动症状时，说明此时在临床期（3、4 期），这时累及中脑黑质致密部、深部神经核团；5 期、6 期为临床后期，出现焦虑抑郁、认知能力下降等神经精神障碍，这时累及边缘系统以及新皮质[9-10]。BRAAK 提出的假说在一定程度上合理解释了 NMS 出现在病程早中晚期，为 NMS 提供了新的理论依据。但治疗上以对症治疗为主，没有针对的特异性方法。

在中医体系帕金森病非运动症状没有系统病名，据临床表现，归属中医“不寐”“便秘”“癃闭”“痴呆”“郁证”“眩晕”等。各代医家对颤证病因病机虽有不同看法，但大抵不过本虚标实，气血亏虚、肝脾肾三脏虚为本，风、火、痰、瘀为标实。马云枝[11]认为肝肾不足，并发肝气郁结，发为抑郁；肝肾精血不足，髓海空虚导致神机失用，则痴呆；病久气血生化乏源，心神失养则不寐；肝脾肺肾功能失调导致大肠传导失常则使其便秘。裘昌林[12]将便秘分为阴虚、气虚、阳虚以及痰湿内滞几种；肝肾阴虚，肾阴虚而使肝木滋养不能，肝阳亢、肾水竭，阴阳失交则失眠；或肾水亏，心火盛，心肾失交以致失眠；黄培新[13]认为脾肾不足，痰浊蒙窍则可见嗜睡、痴呆；脾肾不足，神失所养而失眠；脾肾阳虚，摄纳无权则尿频尿急；脾肾阳虚，则阳气升发不及而见眩晕。治疗上或补肝肾之阴、疏肝解郁，或健脾益气补血，或兼顾肝肾、升清降浊治疗帕金森病非运动症状。

本研究基于金杰教授结合近现代医家对颤证病因病机的理解及积累多年的临床经验，认为颤证的发生与水寒土湿木郁有关。在五行生态看来，水生木、土养木；从人体五脏生理特性看来，肾阳为釜底之薪，命门火温煦，则脾肾阳和，肝气舒畅调达。若肾阳不足，则水寒木枯，肝木无以升发，肝失疏泄，则肝木郁结，从而化火生风，或肾阳不足，肾水寒，反侮脾土，以致脾被寒湿所困，肝木生于水长于土，寒湿困脾则肝木调达不畅而生风。肾阳不足，阳虚水寒，蒸腾气化失司，膀胱失约，则出现尿频、尿急、尿不尽等泌尿障碍；肾主骨生髓，肾阳不足则髓海不充，元神不归位，或阳气不足，不能化精养神，神失所养，则认知下降，甚则痴呆；肾开窍于二阴，肾中阳气不足，则命门火衰，大肠温煦不足，推动减弱，则便秘；肾阳不足，不能推动肾阴上济心阴以制心火，以致心肾不交，发为不寐；脾肾阳气不足，统摄无权，则出现流涎；寒湿困脾，脾胃是升降枢纽，中轴不运，脾不升清，胃不降浊，浊气在上，清气不升，则嗅觉减退；肝木生于水长于土，脾肾阳虚则肝木失其所养，气机郁结，则可见情绪低落，发为抑郁。

暖水燥土方中炮附子补火助阳、散寒止痛；谢晓芳等[14]的研究指出附子中的水提物以及醇提物能抗炎、镇痛；李燕等研究出附子总生物碱是附子中的主要成分，能温阳通便[15]。桂枝能扶脾阳助运水，温肾阳使膀胱气化；李谦等[16]研究发现桂枝具有镇静抗惊厥以及抗炎的作用。干姜长于温中散寒、健运脾阳，为温中焦之主药；孙权等[17]研究发现干姜提取物具有一定的消炎作用。茯苓可治心脾两虚之失眠、健忘。泽泻能清膀胱之热，又能泻肾经之虚火；刘珊珊等[18]研究发现泽泻醇提物、水提物能利尿、抗炎抗氧化。桃仁为各种淤血阻滞病症之要药；冯旭等[19]的研究则发现桃仁中的苦杏仁苷可以保护神经、抗炎、调节免疫。白术能补气以健脾、固表止汗；于欢等[20]的研究认为从白术中提取的聚乙炔成分具有抗炎、促进胃肠功能的作用。白芍益肝之阴血；可治血虚肝郁；李凌军等[21]的研究发现白芍提取物白芍总苷可抗炎、保肝、保护脑和神经。吴茱萸散肝经之寒邪，又疏肝气之郁滞。人参为补脾之要药，亦归肺、肾经，补肺、肾之气，助肾阳，味甘能补气生血养血；吕绍华等[22]认为人参中的人参皂苷Rg1能保护神经细胞、促进脑内物质代谢，从而改善记忆能力。肉苁蓉能补肾阳、益精血；润肠通便；牛丽颖等[23]的研究认为肉苁蓉提取物能保护中枢神经、抗疲劳、润肠通便。

综上所述，暖水燥土方能有效治疗帕金森病非运动症状睡眠障碍、胃肠道症状以及泌尿系统症状，安全无不良反应。相比较西医治疗非运动症状对症治疗，用药种类繁多，暖水燥土方在治疗非运动症状上更具有优势。