体外膜肺氧合对抗菌药物药动学的影响及其药物剂量优化的研究综述Δ

任菲菲,李相晨,柳熠鑫,李 珊,张志清

(河北医科大学第二医院药学部,石家庄 050000)

体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)是一种生命支持系统,可起到心肺替代的作用,是救治心源性休克、严重呼吸衰竭等严重疾病的有效手段;ECMO通路分为静脉-静脉(V-V-ECMO)和静脉-动脉(V-A-ECMO)2种,V-V-ECMO仅适用于呼吸衰竭,V-A-ECMO适用于心脏衰竭或心肺衰竭[1-4]。接受ECMO治疗的危重患者常会伴有不同程度的细菌感染[5]。体外生命支持组织报告,在新生儿、儿童和成人呼吸系统ECMO患者中,分别有6.1%、18.7%和20.5%的患者并发经培养证实的感染[6]。因此,在ECMO治疗过程中常需要应用抗菌药物。新型冠状病毒感染会导致患者出现呼吸衰竭或严重急性呼吸窘迫综合征,重症患者甚至出现严重的低氧血症,ECMO可以作为呼吸衰竭的救治手段[7-9]。因此,笔者就ECMO是否会对抗菌药物的药动学(PK)参数产生影响进行分析、总结。

1 糖肽类抗菌药物

糖肽类抗菌药物包括万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁等,其中最常用的是万古霉素。万古霉素具有亲水性和中等程度蛋白结合率的特点(蛋白结合率约50%,LogP=-3.1),不易被ECMO回路吸附,研究结果显示,万古霉素在ECMO回路中无明显损失[10-11]。研究发现,对于接受ECMO治疗的成年患者,与非ECMO患者相比,万古霉素的表观分布容积(Vd)、清除率(CL)或消除速率常数的差异无统计学意义(P>0.05)[12-13]。Liu等[14]的研究结果显示,ECMO对肺移植术后患者万古霉素PK的影响较小,对万古霉素的血药浓度无明显影响。虽然体外[10]和成人研究结果均显示ECMO对万古霉素PK的影响不大,但Park等[12]指出,非ECMO患者的给药方案(15～20 mg/kg,每8～12 h给药1次)不能使大多数ECMO患者在治疗初期达到目标谷浓度,ECMO患者达到目标谷浓度的平均时间明显长于非ECMO患者。Abdul-Aziz等[15]建议,对于接受ECMO治疗的患者,给予万古霉素负荷剂量25～30 mg/kg,维持剂量30～40 mg/kg并进行血药浓度监测(TDM);对于严重感染的ECMO患者,给予负荷剂量35 mg/kg,然后持续输注。

但对ECMO患儿的研究结果显示,万古霉素Vd增大,CL降低并且半衰期(t1/2)延长[16];另有2项研究结果也表明,ECMO期间新生儿的CL降低,t1/2延长[17-18]。因此,建议减少ECMO患儿的给药剂量或适当延长给药间隔,并在给药前评估肾功能等,进行个体化治疗。强烈建议ECMO患者进行万古霉素TDM,防止治疗失败或肾毒性的发生。

2 头孢菌素类抗菌药物

常用头孢菌素类抗菌药物可分为4代,抗革兰阴性菌的活性逐代增强、肾毒性逐代减弱[19]。其中,第3、4代头孢菌素在ECMO患者体内的研究较多。

2.1 头孢噻肟

目前还没有头孢噻肟在ECMO成人体内的研究。一项关于婴幼儿ECMO的PK研究结果表明,与非ECMO患儿相比,ECMO患儿的头孢噻肟CL无明显变化,Vd增大,推测ECMO装置会增加血浆体积使血液稀释或毛细血管渗漏,导致Vd增大[20]。该研究推荐对于ECMO婴幼儿给药方案与非ECMO患儿相同,即50 mg/kg、1日2次(年龄<1周),50 mg/kg、1日3次(年龄1～4周),或37.5 mg/kg、1日4次(年龄>4周)。

2.2 头孢他啶

一项体外研究指出,头孢他啶在全血预充的ECMO回路中不存在隔离作用[21]。Kühn等[22]对ECMO成年患者应用头孢他啶进行TDM研究,结果表明,ECMO组与非ECMO组患者头孢他啶血清浓度的差异无统计学意义(P>0.05),没有观察到头孢他啶血药浓度不足。体内外研究结果均表明,ECMO对头孢他啶的影响不大,因此,常规剂量(肾功能正常或中度受损患者6 g/d,肾小球滤过率<30 mL/min患者4 g/d)可以有效应用于ECMO患者。

2.3 头孢匹罗

一项研究发现,接受ECMO治疗的成年患者,头孢匹罗的Vd增加、CL升高,推测CL升高是由于ECMO回路对头孢匹罗的吸附[23]。Kang等[23]对头孢匹罗常规给药剂量(1 g,每12 h给药1次)提出调整,接受ECMO治疗的肾功能正常患者,推荐头孢匹罗静脉滴注2 g、每8 h给药1次,或2 g、每12 h给药1次,延长输注4 h以上;随着血清肌酐浓度(SCr)的增加,头孢匹罗CL降低,因此,对于SCr水平较高的患者,剂量减少为0.5～1 g、每12 h给药1次。

2.4 头孢吡肟

群体PK模型研究结果表明,与非ECMO治疗的儿童相比,ECMO患儿体内头孢吡肟CL降低,Vd增大,并且随着ECMO回路中氧合器的老化Vd减小,建议治疗过程中进行TDM,以实现治疗目标,并将药物毒性降至最低[24]。

3 氨基糖苷类抗菌药物

氨基糖苷类抗菌药物主要包括链霉素、妥布霉素、庆大霉素和阿米卡星等,目前庆大霉素和阿米卡星在ECMO支持下的PK研究较多。

3.1 庆大霉素

在ECMO治疗过程中,庆大霉素PK参数变化的研究对象多为新生儿。一项研究结果表明,ECMO治疗下庆大霉素的Vd增大,CL降低,t1/2延长[25]。Bhatt-Mehta等[26]和Southgate等[27]的研究结果也表明,新生儿在ECMO治疗期间,庆大霉素t1/2延长。Bhatt-Mehta等[26]建议,对于ECMO新生儿,给予庆大霉素初始剂量2.5 mg/kg、每18 h给药1次,再根据血药浓度调整剂量。一项ECMO支持下的群体PK研究[28]模拟确定了合适的给药剂量(4～5 mg/kg,每24 h给药1次),同时指出庆大霉素主要经肾脏清除,应延长SCr升高患者的给药间隔。综上,目前没有明确ECMO支持下儿科患者的给药剂量,建议适当延长给药间隔并进行TDM。

3.2 阿米卡星

一项研究结果表明,与对照组相比,ECMO组阿米卡星的Vd更高,CL更低,即ECMO装置对阿米卡星的PK有影响,血药峰浓度(Cmax)、Cmax/最低抑菌浓度(MIC)比值均会降低[29]。2项研究指出,阿米卡星负荷剂量25 mg/kg静脉注射,部分ECMO患者未达到目标Cmax[30-31]。因此,给予ECMO患者阿米卡星常规剂量(15 mg/kg,每24 h给药1次)不能达到有效Cmax。Touchard等[31]建议,将ECMO患者的阿米卡星剂量增至30或35 mg/kg,以达到靶浓度。上述研究结果均表明ECMO会导致阿米卡星暴露不足,法国指南推荐阿米卡星Cmax>60 mg/kg[32],建议增加ECMO患者的阿米卡星给药剂量并进行TDM,注意长期使用和药物蓄积引起的毒性。

4 碳青霉烯类抗菌药物

碳青霉烯类抗菌药物包括美罗培南、亚胺培南和比阿培南等,属于时间依赖性抗菌药物,决定其对各种病原体药效的最重要指标是游离血药浓度超过MIC的时间百分比(%fT>MIC),当%fT>MIC≥40%时才能达到最佳抗菌活性[33]。

4.1 美罗培南

1例ECMO患儿的病例报告表明,接受ECMO治疗的儿科ICU患者的美罗培南CL略高于健康志愿者,推测这是由于ECMO回路对药物的吸附作用导致CL增加;与非ECMO患儿的给药剂量(10～20 mg/kg,每8 h给药1次)相比,增加接受ECMO治疗的儿科ICU患者的给药剂量[负荷剂量40 mg/kg静脉注射,然后200 mg/(kg·d)持续静脉输注]可达到有效治疗血药浓度(40%fT>MIC)[34]。成人研究结果均表明,ECMO对美罗培南的PK无显著影响[35-36]。Hanberg等[37]指出,对于ECMO患者,美罗培南常规剂量(1 g,每8 h给药1次)静脉注射可以达到治疗铜绿假单胞菌的目标浓度(40%fT>MIC),但目标浓度更高(100%fT>MIC或100%fT>4xMIC)或者肌酐清除率升高时需要增加给药剂量和频率或持续输注。

4.2 亚胺培南

一项研究发现,与无ECMO患者相比,亚胺培南在ECMO危重患者体内的Vd增大,CL降低[38]。目前研究发现,亚胺培南对病原菌的MIC为2 mg/L和4 mg/L时,大多数ECMO患者的亚胺培南血浆浓度可达到40%fT>MIC;MIC为2 mg/L时,可达到100%fT>MIC,但MIC为4 mg/L时,仅少数患者可以达到100%fT>MIC[38]。因此,在ECMO治疗期间,建议使用大剂量的亚胺培南控制耐药菌感染。对2例ECMO支持下肺移植患者的研究发现,需要增加亚胺培南剂量至4 g/d[39];2项研究指出,与非ECMO患者给药剂量(0.5 g,每6 h给药1次)相比,需要增大ECMO患者的亚胺培南给药剂量(1 g,每6 h给药1次)才能实现有效的抗菌治疗,并且建议同时进行TDM[38,40]。

6 β-内酰胺类抗菌药物复方制剂

该类药物在ECMO患者的体内研究方面,目前哌拉西林他唑巴坦较多。ECMO成年患者对照研究结果显示,ECMO组患者的Vd为0.33 L/kg,t1/2为2.0 h,CL为156 mL/min,与非ECMO组(Vd为0.31 L/kg,t1/2为1.6 h,CL为134 mL/min)相似,表明ECMO治疗对哌拉西林他唑巴坦的PK没有显著影响,但由于该药的PK参数变异性很高,因此达到目标血药浓度的患者比例较低[35]。Zylbersztajn等[44]对ECMO患儿体内哌拉西林他唑巴坦的血药浓度进行了初步分析,纳入3例患儿,结果显示,仅1例ECMO患儿的血药浓度达到目标范围。因此,在ECMO治疗下,成人和儿童使用哌拉西林他唑巴均需要进行TDM,以优化给药剂量,达到有效抗菌作用。

7 其他抗菌药物

甘氨酰环素类(替加环素)[45]、大环内酯类(阿奇霉素)[46]和氟喹诺酮类(环丙沙星)[47]抗菌药物的体内研究结果显示,ECMO支持期间药物的PK无明显变化,目前研究认为常规剂量即可达到有效治疗浓度,即替加环素(50 mg,每12 h给药1次)、阿奇霉素(500 mg,每24 h给药1次)、环丙沙星(400 mg,每8 h给药1次)。但由于上述研究中存在样本量小的问题,需要更多相关研究证实剂量是否需要调整。

8 小结

ECMO作为一种为心肺功能衰竭等严重疾病提供辅助治疗的生命支持系统,治疗过程中常合并感染,为ECMO患者及时、有效地提供抗感染治疗至关重要。目前,国内外关于ECMO支持下抗感染药物的PK研究多为病例报告,缺少大规模的研究,因此还不足以建立关于ECMO治疗下药物PK预测模型,未来仍需要继续研究,以便为ECMO患者提供合适的给药方案。