3 032例患者的乌司他丁应用合理性分析Δ

张 娟,王颖琳,姜善玲,刘雪艳,刘 雨,赵 泉,霍雪臣#

(1.烟台毓璜顶医院药学部,山东 烟台264000; 2.青岛大学附属医院药学部,山东 青岛 266000)

乌司他丁是从人尿液中提取的胰蛋白酶抑制剂,能够抑制胰蛋白酶、透明质酸酶、α-糜蛋白酶和粒细胞弹性酶,并阻止溶酶体内容物的释放[1]。乌司他丁还可通过介导炎症通路、抗细胞凋亡、控制免疫调节等,抑制炎症因子的产生和释放[2-4];还具有降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素(IL)6和IL-8水平的抗炎作用[5-6]。乌司他丁具有潜在的抗炎作用,已被广泛用于治疗疾病,如急慢性胰腺炎、脓毒血症、急性呼吸窘迫综合征等,临床效果良好[7]。乌司他丁还对心脏、肾脏、肝脏等多种器官具有重要的保护和抗纤维化作用[8]。本研究通过回顾性调查,分析乌司他丁目前临床应用现状和存在的问题,了解临床用药特点,旨在为规范其临床应用和药品说明书的更新提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院信息系统,筛选2021年1月至2022年6月烟台毓璜顶医院使用乌司他丁的所有住院患者。纳入标准：患者基本病例信息以及诊疗过程完整;用药目的以及给药剂量、疗程明确。排除标准：患者用药信息不完整(如用法、用量不完整等)。共纳入3 032例患者,其中男性1 818例,女性1 214例,平均年龄(60.92±14.28)岁。

1.2 方法

采用回顾性研究方法,收集以下数据：(1)基本资料,如性别、年龄、诊断、科室等;(2)用药情况,如剂量、途径、频率、溶剂、体积、疗程等;(3)不良反应,如过敏、面部肿胀、瘙痒等。参考药品说明书评价其用药合理性,并结合循证证据分析超说明用药情况。本研究是根据赫尔辛基宣言(2013年修订)的原则进行的,所有患者都是匿名的,可用于患者身份识别的特定信息不包括在内。

1.3 药物利用指数(DUI)计算

药物的限定日剂量(DDD)指该药针对成人主要适应证每人每日的平均剂量。参考药品说明书及相关文献[9],将乌司他丁的DDD设定为30万U。用药频度(DDDs)=某药的总用量/该药的DDD。DUI=DDDs/总用药时间(d)。若DUI>1,说明患者日剂量超过DDD,认为用药不合理;若DUI≤1,表示用药合理。

1.4 用药合理性评价标准

1.4.1 乌司他丁药品说明书记载的适应证及用法与用量：用于急性胰腺炎、慢性复发性胰腺炎,初期10万U溶于500 mL 5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液中,静脉滴注,每次静脉滴注1～2 h,1日1～3次,症状消失后逐渐减少剂量;用于急性循环衰竭时,10万U溶于500 mL 5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液中静脉滴注,每次静脉滴注1～2 h,1日1～3次,或溶于0.9%氯化钠注射液5～10 mL中缓慢静脉注射,1日1～3次,剂量可根据年龄和症状适当增减。

1.4.2 超说明书用药循证医学证据评价标准：对超说明书适应证用药情况进行汇总,逐一进行文献资料检索、参考指南、查阅专家共识等,对其进行循证证据分级评价。参照《山东省超药品说明书用药专家共识(2021年版)》[10]进行循证证据等级评价。(1)1级,美国、欧洲及日本的药品说明书中收录;(2)2级,《中华人民共和国药典·临床用药须知》《药物临床应用指导原则》、国际主流指南或《临床诊疗指南》最新版、普通高等教育本科国家级规划教材(人民卫生出版社最新版)中收录,国际经典药学工具书、参考书如《马丁代尔药物大典》和《热病》可根据具体内容研判;(3)3级,治疗有效,有随机对照试验的Meta分析或多个设计良好、大规模的临床随机对照试验(参考Micromedex有效性等级Ⅰ级);(4)4级,治疗证据支持有效,有随机对照试验的Meta分析(结论可能有争议)或多个随机临床试验(参考Micromedex有效等级Ⅱa级);(5)5级,业内主流指南/专家共识、专业参考书(全国百佳出版社,医药卫生类)中推荐,有临床Meta分析、随机对照试验及系列案例或个案报道(核心期刊,参考Micromedex有效性等级Ⅱb级,有可能存在争议);(6)6级,有相关临床研究等(Micromedex中未见)。乌司他丁循证医学级别较高的超说明书用法见表1。

表1 乌司他丁循证医学级别较高的超说明书用法Tab 1 Higher level of evidence-based medicine for off-label use of ulinastatin

1.5 药品不良反应的判定

根据乌司他丁的药品说明书判定其药品不良反应,按照不良事件通用术语评价标准(CTCAE 4.0)进行评估,所有药品不良反应均由医师确定,以确认其与乌司他丁的相关性。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 乌司他丁的使用科室及临床诊断分布

3 032例使用乌司他丁的患者分布于16个临床科室,使用病例数排序居前3位的科室分别为心外科、消化内科、肝胆外科,将病例数<10例的科室合并为其他科室,见表2。符合乌司他丁药品说明书的临床诊断占24.47%,其余为超适应证用药(占75.53%),其中循证医学证据级别较高的用法占65.20%,见表3。

2.2 乌司他丁用药情况分析

3 032患者中,乌司他丁的单次剂量以10万U为主,静脉滴注为主要途径,溶剂多使用氯化钠注射液,用药频次以1日3次为主,单次剂量、溶剂及用药频次完全符合药品说明书的要求;溶剂体积以50 mL最多,合理的溶剂体积(500 mL)的仅62例(占2.05%),10～20 mL的有189例;用药疗程为1～48 d,平均(7.16 ±5.17)d;平均单次剂量为(11.93±4.64)万U,超过药品说明书要求的1次10万U;平均日剂量为(28.48±8.32)万U,符合设定的乌司他丁的DDD(30万U),见表4。

表2 乌司他丁的使用科室分布Tab 2 Distribution of department with ulinastatin

表3 使用乌司他丁患者的临床诊断分布Tab 3 Distribution of clinical diagnosis in patients with ulinastatin

2.3 乌司他丁的DUI分析

本研究中,乌司他丁总体平均DUI为0.59(<1),病例数排序居前10位的临床诊断对应的乌司他丁DUI均<1,提示乌司他丁总体用量合理,见表5。

表4 乌司他丁的临床应用情况Tab 4 Clinical application of ulinastatin

表5 病例数排序居前10位的临床诊断对应的乌司他丁DUITab 5 DUI of ulinastatin in the top 10 clinical diagnoses ranked by case number

2.4 乌司他丁的不良反应

3 032例患者中未见与乌司他丁相关的不良反应,提示乌司他丁的安全性良好。

3 讨论

3.1 用药适应证

乌司他丁的临床应用广泛,超说明书用药现象比较普遍。本研究中发现,乌司他丁临床应用存在的主要问题为超适应证用药,占75.53%,与之前的研究报道类似[18-20]。超适应证用药主要集中于围手术期用药,以心外科体外循环心脏手术常见。研究结果表明,体外循环心脏手术围手术期使用乌司他丁对多脏器具有保护作用,可降低患者血浆中肿瘤坏死因子α、IL-1β、IL-6和IL-8等促炎因子水平,升高抗炎因子IL-10水平,对损伤的心肌起保护作用,能有效提高自我复苏率,缩短插管和机械通气的持续时间[6,21]。但仍缺乏循证医学证据等级较高的研究。胰腺炎是ERCP最常见、最凶险的并发症。有研究结果表明,乌司他丁可以有效预防ERCP术后胰腺炎的发生,但目前仍存在争议,需继续开展相关研究进一步证实[22]。

超说明书适应证但临床疗效有循证证据支持的有休克、脓毒症、急性呼吸窘迫综合征、急性百草枯中毒、严重烧伤、肝切除术等,但各证据等级存在差异,尚缺乏法律支持,存在一定风险,应按要求做好超说明书用药备案,以确保用药安全。部分超说明书用药尚无循证证据支持,如肠道恶性肿瘤手术、肺部感染、腹部感染、糖尿病足感染等,需进一步的研究及数据支持,确保超说明书用药的合理性。

3.2 用法与用量

乌司他丁易溶,稳定性较高,可根据患者情况,适当调整液体量。乌司他丁药品说明书推荐的溶剂为氯化钠注射液或葡萄糖注射液,静脉滴注时溶剂体积为500 mL,静脉注射时溶剂体积为5～10 mL,静脉泵时溶剂体积为5～10 mL,1日给药频次不超过3次,日剂量为10万～20万U[20]。临床上实际对于需要限制性液体的患者,推荐的用法为乌司他丁最多可以100万U溶于50或100 mL液体中。乌司他丁的消除半衰期短,为40 min,临床考虑静脉泵给药可能会提高疗效,已在临床广泛应用,但该用法仍需进一步研究和较高等级的循证证据支持。

文献报道,乌司他丁有明显疗效剂量依赖性,对于较严重的病例,药品说明书推荐的剂量不能满足治疗需要,对于重症患者,推荐的剂量远远超过药品说明书,日累积剂量推荐>100万U,在危急情况下推荐日剂量在300万～480万U是安全的[23-24]。目前,乌司他丁用于心脏体外循环手术的最佳剂量尚未确定,本课题组前期开展的一项随机对照试验发现,乌司他丁可在一定程度上降低体外循环术后炎症因子水平,抑制术后炎症反应,且随着剂量增加,其抗炎的临床疗效显著增强,预充液中一次性加入乌司他丁6万U/kg的剂量显著优于目前临床常规用量[25]。本次调查发现,体外循环心脏手术中乌司他丁的DUI为0.51,提示乌司他丁用量相对较低。因乌司他丁安全性良好且疗效呈剂量相关性,建议对于体外循环心脏手术患者可增加乌司他丁用量。但乌司他丁用于ERCP、严重烧伤、百草枯中毒等的最佳剂量仍需更多研究来确定。

3.3 不良反应和用药疗程

乌司他丁的耐受性良好,不良反应很少,常见不良反应为恶心、呕吐、腹痛、皮疹等,大多数情况下症状较轻微不需要停药,遵医嘱适当对症处理即可。一项纳入11 252例我国患者的真实世界研究报道,乌司他丁不良反应发生率<5‰,临床使用是安全的,大多数不良反应发生于用药第1日,建议患者用药第1日尤其在输注后30 min内应特别密切观察[20]。本次调查中未发现乌司他丁相关不良反应,与乌司他丁本身安全性良好和样本量小有关。

本研究中,乌司他丁的平均用药疗程为(7.16±5.17) d;疗程最长为48 d,该患者入住重症医学科,年龄较大且基础疾病较多,这些因素可能导致该患者使用乌司他丁疗程较长。目前,用药疗程尚无统一标准,临床停药指征也不明确,缺乏疗效评价指标及停药指征的相关研究。

总之,乌司他丁虽药理作用广,安全性高,但其适应证及使用疗程仍需进一步规范。随着临床实践的快速发展,药品说明书的更新往往滞后于临床研究,已远不能指导临床实践。一些具有高等级循证医学证据的适应证和用法未能及时在药品说明书中予以更新。对于循证证据充分、临床普遍使用的超说明书用法,建议及时修订药品说明书。在药品说明书尚未更新的前提下,应加强超说明书用药管理,降低医师和医疗机构风险,严格限制无依据的超说明书用药行为,规范乌司他丁的临床应用。