459例住院患者替加环素临床应用分析

王志宏,张亚同,李 朗,杨子贤

(北京医院药学部,国家老年医学中心,中国医学科学院老年医学研究院,北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院),北京 100730)

替加环素作为首个被美国食品药品监督管理局批准的甘氨酰环素类广谱抗菌药物,因其母核结构C-9位引入大基团侧链导致空间位阻增加,提高了对需氧菌、厌氧菌及非典型病原菌的抗菌活性[1]。替加环素于2011年12月进入我国市场,因临床上对其抗菌活性的肯定,使用范围越加广泛,主要用于复杂性腹腔内感染、复杂皮肤及软组织感染、社区获得性肺炎及多重耐药菌感染,但部分患者并未获得预期效果,甚至延误病情,与治疗目的无关的不良反应逐渐增多[2]。为进一步加强抗菌药物临床应用管理,减少细菌耐药,国家要求强化碳青霉烯类抗菌药物及替加环素等特殊使用级抗菌药物的管理。本研究通过回顾性分析我院住院患者替加环素的使用情况,为提高替加环素临床应用合理性提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过我院PASS合理用药监测系统和HIS系统,提取2018—2021年我院使用替加环素的住院患者相关病例信息,共纳入459例患者。

1.2 方法

采取回顾性研究方法,利用Excel、SPSS 21.0软件对提取的病例进行统计分析。主要包括患者基本信息(性别、年龄、身高和体重等)、用药情况(用药疗程、用药剂量和联合用药)、病原学检查(送检样本、药物敏感试验结果)及临床诊断等信息,进行用药合理性评价。

1.3 用药合理性评价标准

根据《替加环素临床应用评价细则》[3](以下简称《细则》)相关标准,并结合替加环素的药品说明书、相关临床循证文献及专家共识,从用药过程中的适应证、联合用药方案、病原学检验及用药疗程等方面进行合理性判断。替加环素的用药合理性评价标准见表1。

表1 替加环素的用药合理性评价标准Tab 1 Evaluation criteria for rational medication of tigecycline

1.4 用药治疗效果评价标准

根据《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[4],对用药治疗前后患者的症状、体征、实验室检查指标,病原学检查、影像学检查进行对比评估,根据不同评估结果分为治愈(实验室检查指标正常或接近正常,体征检查明显改善)、好转(实验室检查指标逐步好转,体征检查有所改善)、无效(实验室检查指标无改善甚至恶化,体征检查与用药前无变化甚至恶化)。临床有效率=(治愈病例数+好转病例数)/总病例数×100%。

2 结果

2.1 患者基本情况

459份使用替加环素的住院患者中,男性患者315例,女性患者144例;年龄28～103岁,平均年龄为(7.84±13.58)岁;平均体重为(63.2±13.63) kg,平均身高为(171.4±5. 15) cm(体重及身高是已筛除卧床患者后的数据);主要就诊科室为急诊科、呼吸科、重症医学科、老年医学科及血液科等。不同性别患者的年龄分布见表2。

2.2 用药合理性分析

2.2.1 用药疗程：459例患者的平均住院时间为(28.89±20.57) d,平均用药疗程为(8.33±6.97) d。用药疗程范围在1～58 d,范围较大。其中,疗程为5～14 d的有238例(占51.85%);用药疗程不合理221例,包括疗程<5 d 147例(占32.03%)和>14 d 74例(占16.12%)。

2.2.2 适应证：459例患者中,有321例存在感染相关指征,主要为肺部感染(258例);超适应证用药30例,均为经验用药,见表3。

2.2.3 用法与用量：459例患者的替加环素给药途径均为静脉滴注,具体用法与用量见表4。

表2 不同性别患者的年龄分布(例)Tab 2 Distribution of agesin patients with different genders(cases)

表3 替加环素的适应证分布Tab 3 Distribution of Indications for tigecycline

表4 替加环素的用法与用量分布Tab 4 Distribution of usage and dosage of tigecycline

2.3 联合用药情况

459例患者中,替加环素单药治疗72例(占15.69%);替加环素与1种其他抗菌药物联合应用277例(占60.35%);替加环素与2种其他抗菌药物联合应用92例(占20.04%);替加环素与2种以上其他抗菌药物联合应用18例(占3.92%)。加环素联合用药情况见表5。

2.4 病原学检查

459例患者中,有374例(占81.48%)用药前进行了病原学检查,共检出病原菌642株。送检标本分别来源于痰液、尿液、血液、粪便等。其中,肺炎克雷伯菌检出菌株数排序居首位,其次为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等,见表6。

2.5 用药治疗效果

459例患者中,治愈276例(占60.13%),好转35例(占7.63%),无效148例(占32.24%);临床有效率为67.76%。

3 讨论

病例情况分析发现,我院使用替加环素的住院患者中老年患者(年龄>60岁)居多,共346例(占75.38%),最大年龄103岁。老年患者常伴有多种慢性疾病,免疫功能下降,是医院获得性肺炎(HAP)的高发人群。吴晓玲等[5]报道,对于老年患者,替加环素联合治疗对比单药治疗,细菌清除率有所升高且耐药发生情况减少。因药物单独使用易产生耐药性,联合用药可减少耐药情况的发生,主要减少铜绿假单胞菌或肠杆菌等其他混合菌种的产生。但应注意,替加环素与美罗培南、头孢哌酮钠舒巴坦钠、伏立康唑等合用会增加老年患者的肝损伤。邹靖锋等[6]的Meta分析结果显示,替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠致不良反应发生率与单纯使用头孢哌酮舒巴坦的差异无统计学意义(OR=1.00,95%CI=0.52～1.93,P=0.99)。联合用药后应进行肝功能检查,及时发现药物引起的肝损害。

表5 替加环素联合用药情况Tab 5 Tecycline combination medication

表6 使用替加环素患者的病原菌分布情况Tab 6 Distribution of pathogenic bacteria in patients received tigecycline

替加环素国内外批准的适应证为18岁以上敏感菌所致感染如复杂性腹腔感染、复杂性皮肤和软组织感染、社区获得性肺炎的重症患者。替加环素也可用于医院获得性肺炎、继发性菌血症和糖尿病足感染伴骨髓炎[6]。相关研究指出,超说明书适应证及用法并不会导致药品不良反应事件的发生[6]。本研究中,替加环素用于治疗泌尿系统相关感染、手部感染、血管导管相关性感染及颅内感染等30例超说明书用药,尚未有足量的临床证据,更多为经验用药。Burkhardt等[7]研究发现,肺泡巨噬细胞内的替加环素血药浓度高于肺组织细胞中的替加环素血药浓度,并且上皮细胞衬液浓度与血清浓度相当。替加环素的排泄途径主要以原型药经胆汁排泄,对于泌尿系统感染患者并非好的选择,且替加环素在颅内血药浓度不高,对于病原体的清除率并不理想。85例使用替加环素的患者中,未提及任何病原体感染情况,应加强特殊使用级抗菌药物的管理。

有374例患者(占81.48%)进行了病原学检查,检出的642株病原菌中,肺炎克雷伯菌(140株)、鲍曼不动杆菌(88株)较多。《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中提出,鲍曼不动杆菌混合感染发生率高达57%,常与葡糖球菌、铜绿假单胞菌和肠肝菌等混合感染[8]。该共识中提出,院内感染多见部位为肺部。在紧急情况下,临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物,但仅限于1 d用量[4]。

替加环素的半衰期>40 h,且具有抗生素后效应,属时间依赖性抗菌药物,显示出良好药动学特征。药品说明书中推荐的给药方案为首剂负荷量100 mg,维持量50 mg,每12 h给药1次,并根据肝功能调整剂量。肝功能不全：轻中度肝功能不全患者(Child Pugh分级为A、B级)无需调整剂量;重度肝功能损害者(Child Pugh分级为C级)的剂量应调整为首剂100 mg,然后每12 h给药25 mg。治疗HAP时,可增加剂量,维持剂量可达100 mg,每12 h给药1次;治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌引起的重症感染,可考虑剂量加倍。Ramirez等[9]开展了一项随机、双盲、多中心对照临床研究,评估高剂量替加环素与高剂量亚胺培南西司他丁治疗HAP的有效性,结果显示,替加环素100 mg、每12 h给药1次的临床疗效明显高于替加环素50 mg、每12 h给药1次和亚胺培南西司他丁1 g、每8 h给药1次,且均未发现不良反应增加。对于危重感染,可给予维持剂量100 mg,每12 h给药1次。结合《细则》与药品说明书中50 mg、1日2次的给药方案综合分析,2例患者未达到符合剂量,用药剂量为50 mg、1日1次,判定为不合理用药。超剂量使用替加环素的患者中,耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染21例,重症肺炎8例,耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染5例,耐碳青霉烯类产酸克雷伯菌感染4例,耐碳青霉烯类肠杆菌感染1例,耐药溶血葡萄球菌感染1例。根据Ramirez等[9]研究中对于超剂量使用替加环素的耐药菌分析以及Falagas等[10]研究中对于高剂量替加环素治疗严重细菌感染的有效性和安全性分析,判定为合理。5例超剂量用药,无相关适应证、多重耐药菌,判定为不合理。

由我院替加环素使用的适应证分析可见,超适应证及无适应证共138例(30.07%)。超适应用药主要体现在替加环素用于膀胱癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗。赵二虎等[11]研究发现,替加环素主要是靶向线粒体,使肿瘤细胞线粒体功能异常,进而影响肿瘤的发生、发展,最终发挥抗肿瘤效应。某些肿瘤细胞的氧化磷酸化作用和线粒体的生物合成,会导致产生更多的腺苷三磷酸满足肿瘤细胞的生长代谢[12-13]。替加环素可以通过抑制线粒体的蛋白合成,进而影响线粒体氧化磷酸化和线粒体生物合成[14]。有21例患者存在急性淋巴细胞白血病(ALL)或慢性粒细胞白血病(CML)。有研究发现,替加环素用于ALL,可通过减弱线粒体呼吸链复合体Ⅰ和Ⅳ的活性,同时抑制线粒体的蛋白合成,降低线粒体质量,进而增加肿瘤细胞或肿瘤干细胞的药物敏感性以及诱导其凋亡[15-16]。Kuntz等[17]研究发现,替加环素用于CML,可抑制线粒体的蛋白合成进而减弱氧化磷酸化作用,在体内外抑制肿瘤的增殖和降低肿瘤细胞的耐药性。本研究中,替加环素的无适应证用药多为用于2型糖尿病、憋喘等情况,无法找到相应文献。

关于替加环素的不良反应,有研究发现,随着剂量的增加,其胃肠道不良反应发生率升高,伴随少量肝胆、皮肤、血液系统不良反应/事件发生[18]。本研究中共发现1例可能由替加环素导致的不良反应,表现为恶心呕吐,腹泻。提示使用替加环素期间,应密切观察患者的消化道症状、肝功能、血小板计数等指标的变化趋势。

总之,替加环素作为特殊使用级抗菌药物,临床医师应充分掌握其适应证,经病原学检验后,可与临床药师共同制定用药策略,以促进临床合理用药。同时,应加强临床用药监管,严格用药条件与会诊策略。避免药物滥用导致耐药性的产生,提高重症感染患者的临床疗效,提高治愈率。