203例使用奈玛特韦/利托那韦患者的联合用药情况分析Δ

蔡泓敏,朱 红,陆红柳,张 楠,闫 阔,杨啸白,李桃园

(北京市垂杨柳医院药剂科,北京 100022)

2022年2月,国家药品监督管理局按照药品特别审批程序,快速批准奈玛特韦片/利托那韦片上市,并于2022年3月将其作为抗病毒治疗药物首次纳入诊疗方案[1]。奈玛特韦/利托那韦的药品说明书中指出,该药用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度感染患者[2]。这些有重症高风险因素的人群多同时服用多种药物,奈玛特韦/利托那韦与多种药物存在潜在不良药物相互作用。本研究对使用奈玛特韦/利托那韦患者的联合用药情况进行分析、归纳、总结,以期为临床药师开展药学监护提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

对2022年12月至2023年2月我院使用奈玛特韦/利托那韦的患者临床资料进行回顾性分析。共203例患者使用奈玛特韦/利托那韦,其中男性129例,女性74例;20～<65岁的患者43例,65～<80岁的患者85例,≥80岁的患者75例;合并高血压的患者132例,合并糖尿病的患者87例,合并肾脏疾病的患者84例,无合并症的患者25例,合并3种疾病的患者53例(占26.11%),合并2种疾病的患者51例(25.12%),见表1。

表1 203例使用奈玛特韦/利托那韦患者的基本信息Tab 1 General information of 203 patients treated with nirmatrelvir/ritonavir

1.2 方法

通过医院信息系统,收集患者基本信息(年龄、性别、诊断等)、用药信息(西药及中成药)以及不良反应、临床表现、治疗及转归等信息。参考Lexicomp、Medscape药物相互作用数据库并结合药品说明书及用药助手APP,统计潜在不良药物相互作用的相关西药,对危险严重性进行分级：禁用,相互作用可能威胁患者生命,联合应用为禁忌,禁止合用;严重,相互作用可能威胁患者生命,和(或)需要替代药物,如果必须联合应用,需要干预减少或预防严重的不良反应;中度,相互作用可能会引起患者病情加重,需要严密监测;轻度,相互作用临床效应有限,不需要替代药物。西药与中成药联合应用的潜在不良药物相互作用,包括影响P糖蛋白转运[3]、影响CYP3A活性[4-10]等。使用Excel软件进行数据录入及汇总分析。

2 结果

2.1 奈玛特韦/利托那韦与西药联合应用情况

203例使用奈玛特韦/利托那韦的患者中,共110例患者联合应用有相互作用的西药。包括：31例联合应用有禁忌相互作用的药物,其中16例联合应用艾司唑仑;55例联合应用有严重相互作用的药物,其中23例联合应用硝苯地平,22例联合应用氯吡格雷;47例联合应用有中度相互作用的药物,其中26例联合应用阿托伐他汀;52例联合应用有轻度相互作用的药物,其中40例联合应用硝酸异山梨酯,见表2。

2.2 奈玛特韦/利托那韦与中成药联合应用情况

共129例患者联合应用有相互作用的中成药,93例联合应用宣肺败毒颗粒,32例联合应用连花清瘟颗粒,见表3。其中有64例患者同时联合应用中成药和西药。

2.3 不良反应发生情况

联合用药的患者中,有18例发生不良反应。联合应用奈玛特韦/利托那韦与阿托伐他汀的患者中,有9例出现肝酶异常,其中6例合用中成药,包括强力枇杷露、宣肺败毒颗粒、柴银颗粒、连花清瘟颗粒等;联合应用奈玛特韦/利托那韦与托伐普坦的患者中,4例出现血钾升高,其中2例合用中成药,为宣肺败毒颗粒,见表4。

表2 奈玛特韦/利托那韦与西药联合应用情况(n=110)Tab 2 Combination therapy of nirmatrelvir/ritonavir with Western medicines(n=110)

表3 奈玛特韦/利托那韦与中成药联合应用情况(n=129)Tab 3 Combination therapy of nirmatrelvir/ritonavir with Chinese patent medicines(n=129)

3 讨论

3.1 用药特点及倾向分析

根据相关指南,年龄>65岁,有心脑血管疾病(含高血压)、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝脏疾病、慢性肾脏疾病、肿瘤等基础疾病以及维持性透析治疗的患者为重型/危重型高危人群[11]。奈玛特韦/利托那韦组合包装适用人群为发病5 d以内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素的成年患者。本研究中,78.82%的使用奈玛特韦/利托那韦的患者年龄≥65岁,25例未合并危险因素基础疾病,合并的基础疾病主要为高血压,其次为糖尿病、肾脏疾病。联合应用的药物主要为心血管系统用药,如硝酸异山梨酯、阿托伐他汀、硝苯地平、氯吡格雷等,与患者疾病谱一致。联合用药影响强度高的药品主要为艾司唑仑,有研究结果显示,新型冠状病毒感染患者存在一定程度的焦虑和抑郁心理[12],合用艾司唑仑可能与其相关。联合应用的中成药主要为宣肺败毒颗粒,其次为连花清瘟颗粒,两药均为相关指南推荐的中成药。

3.2 联合用药的药学监护要点分析

奈玛特韦是CYP3A4和P糖蛋白的抑制剂,利托那韦是CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7的抑制剂,多种西药和中药成分为CYP3A抑制剂,或同时通过CYP3A代谢和P糖蛋白转运,联合应用可能会导致与奈玛特韦/利托那韦合用的药物血浆浓度升高,增加药品不良反应发生风险。

表4 使用奈玛特韦/利托那韦患者的不良反应发生情况Tab 4 Adverse drug reactions in patients with nirmatrelvir/ritonavir

3.2.1 利托那韦与调节血脂药合用的不良反应及药学监护：因联合用药导致不良反应例数最多的为阿托伐他汀钙,26例使用阿托伐他汀钙的患者中有9例出现肝酶升高,1例合用瑞舒伐他汀的患者出现肝酶升高,但未发生严重的肝损害或肝衰竭。阿托伐他汀由CYP3A4代谢,瑞舒伐他汀是肝药酶CYP的弱底物,与利托那韦合用,阿托伐他汀、瑞舒伐他汀浓度会增加,合用利托那韦时阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的用量应限制在10 mg[13]。同时,联合用药过程中需监测肝功能、肌痛等。如发生不良反应,可调整为其他调节血脂药,如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、依折麦布等。

3.2.2 利托那韦与抗心力衰竭药合用的不良反应及药学监护：7例合用托伐普坦的患者中有4例出现血钾升高。托伐普坦几乎完全由CYP3A代谢,同时使用利托那韦会增加托伐坦的暴露量,引起血钾升高,两者合用过程中需监测电解质。13例合用沙库巴曲缬沙坦的患者中1例出现血钾升高。沙库巴曲活性代谢物是有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)的底物,利托那韦可能抑制OATP1B1,因此增加沙库巴曲活性代谢物的暴露量,引起血钾升高,两者合用过程中需监测电解质。伊伐布雷定高度依赖CYP3A4清除,与利托那韦合用可导致伊伐布雷定血药浓度升高,可能产生严重的心动过缓。2例合用伊伐布雷定的患者中未发现明显的不良反应。但仍需引起注意,临床应减少两者合用。

3.2.3 奈玛特韦/利托那韦与抗高血压药合用的不良反应及药学监护：14例使用氨氯地平的患者中有2例发生低血压。氨氯地平通过CYP3A4代谢,故与奈玛特韦/利托那韦合用时,可能会导致氨氯地平血药浓度升高,增加低血压发生风险[14]。建议将氨氯地平剂量减少50%或每隔1日服用1次,或者建议监测血压和低血压症状,必要时暂时停用氨氯地平。联合应用其他抗高血压药如硝苯地平、缬沙坦、厄贝沙坦等,虽未发生低血压的不良反应,但在合用时也应注意监测血压。

3.2.4 奈玛特韦/利托那韦与抗糖尿病药合用的不良反应及药学监护：2例合用瑞格列奈的患者中有1例出现低血糖。瑞格列奈由CYP2C8和CYP3A4代谢,是肝脏转运蛋白OATP1B1的底物,合用利托那韦可能会增加瑞格列奈的浓度,引起低血糖的不良反应[15]。两药合用过程中,需密切监测患者血糖水平,必要时调整瑞格列奈的用药剂量或调整为其他抗糖尿病药,如胰岛素、格列美脲、格列齐特等。

3.2.5 奈玛特韦/利托那韦与镇静催眠药合用的不良反应及药学监护：16例患者合用艾司唑仑,5例合用地西泮,3例合用佐匹克隆,3例合用唑吡坦。上述4种药物均由CYP3A4代谢,患者未出现不良反应,可能因为多数患者仅使用1次,并未长期使用。如果长期使用,药师需建议临床改为劳拉西泮、奥沙西泮。

3.2.6 中西药合用的药学监护：92例患者联合应用中药与西药。多数中药成分影响CYP3A活性以及P糖蛋白转运[3-8],含有该中药成分的中成药与奈玛特韦/利托那韦合用时存在潜在不良相互作用,会增加不良反应发生风险。9例合用阿托伐他汀出现肝酶升高的患者中,有6例合用中成药,包括宣肺败毒颗粒、连花清瘟颗粒、柴银颗粒、强力枇杷露。宣肺败毒颗粒、连花清瘟颗粒的主要成分含有麻黄,麻黄会引起严重肝损害[16-17]。国家药品监督管理局已将麻黄列为能引起肝损害的常见中草药,含有麻黄成分的中成药、阿托伐他汀及奈玛特韦/利托那韦合用使肝损害风险增加。柴银颗粒中的黄芩[6]、葛根[7],苏黄止咳胶囊中的五味子[8-9]可抑制CYP3A活性,与阿托伐他汀合用会增加肝损害的不良反应发生风险。

综上所述,本研究从联合用药角度,针对新型抗病毒药奈玛特韦/利托那韦的合用药物及不良反应发生情况进行统计,并提出针对性的监护要点,以期为临床更好地使用奈玛特韦/利托那韦提供参考。