特利加压素治疗肝硬化食管胃静脉曲张出血的快速卫生技术评估Δ

高榕荫,李传华,陈 荣,王莉英

(常州市第一人民医院药学部,江苏 常州 213003)

食管胃静脉曲张出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)是肝硬化的一种严重并发症。肝硬化引起门静脉高压,导致食管和(或)胃壁静脉曲张,当压力升高或静脉壁发生损伤时,曲张静脉发生破裂出血,EVB的年发生率为5%～15%,早期死亡率可达20%[1]。血管活性药物的应用是当前国内外指南一致推荐的一线治疗选择,可有效降低门静脉压力,减少血流量,达到止血目的,亦可为内镜止血等其他治疗方法争取时间[1-3]。血管活性药物主要为2类,即血管加压素及其衍生物特利加压素、生长抑素及其类似物奥曲肽。血管加压素由于半衰期短、不良反应较大,临床应用受到限制。生长抑素和奥曲肽均已被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2009年版)》。本研究拟采用快速卫生技术评估(HTA)方法[4-6],系统评价特利加压素治疗肝硬化EVB的有效性、安全性和经济性,为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究类型：HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究。(2)研究对象：肝硬化且经内镜诊断为食管和(或)胃静脉曲张出血的成年患者。(3)干预措施：特利加压素,剂量和疗程不限。(4)对照措施：安慰剂或其他血管活性药物生长抑素、奥曲肽和血管加压素。(5)结局指标：有效性指标包括早期的出血控制率、死亡率、再出血率、输血量和住院时间;安全性指标包括不良反应发生率、不良事件致死的发生率和不良事件导致撤药的发生率。(6)排除标准：研究对象混杂,无法区分目标人群;特利加压素作为整体干预措施合并分析,无法提取具体数据;对照措施为非药物治疗,如内镜等;无法获取全文的文献以及会议摘要等。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、the Cochrone Library、中国知网和万方数据库。中文检索式为“(特利加压素) AND (系统评价 OR 荟萃分析 OR Meta分析 OR 成本 OR 经济 OR 费用) ”;PubMed检索式为“(terlipressin) AND (systematic review OR Meta analysis OR cost OR economic)”。检索时限为建库至2021年12月。在线检索英国CRD数据库(https：//www.crd.york.ac.uk/CRDWeb)、加拿大药物卫生技术局(CADTH,http：//www.cadth.ca/)、卫生技术评估国际联盟(HTAi,http：//www.htai.org/)等HTA网站,检索时间截至2022年1月7日。此外,对纳入研究的参考文献进行进一步的手工检索。

1.3 文献筛选、数据提取和质量评价

根据纳入与排除标准,由2名研究人员独立筛选文献,提取数据,包括研究的基本特征和研究结果等。对于经济学研究,还应提取研究视角、研究方法等信息。质量评价时,对系统评价/Meta分析采用“Assessment of Multiple Systematic Reviews”(AMSTAR)量表[7],经济学研究采用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards”(CHEERS)量表[8]。在文献筛选、数据提取和质量评价过程中出现意见分歧时,可请第3名评价者共同协商解决。

1.4 证据的合成与分析

对提取的研究数据进行分类汇总,同一指标若有多篇研究结果或存在不一致性等情况,采用描述性分析方式进行定性评价。具体效应量的列举采用文献质量评价结果最优者,若同等质量仍有多个结果,综合考虑文献的发表时间、纳入原始研究数量和样本量、以及定量分析类型等因素[9]。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索共获得196篇文献,阅读文题和摘要初筛获得29篇文献,全文复筛后最终纳入HTA报告1篇[10],系统评价/Meta分析7篇[11-17],药物经济学研究4篇[18-21],见图1。

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价

纳入文献的基本特征和质量评价见表1—4,文献总体质量良好。

2.3 有效性评价

2.3.1 与安慰剂比较：(1)3篇Meta分析[12,14,17]提示,特利加压素可显著提高早期的出血控制率,差异有统计学意义(OR=0.47,95%CI=0.32～0.70,P=0.000 14)。(2)2篇Meta分析[14,17]和1篇网状Meta分析直接比较结果[13]提示,特利加压素能显著降低患者死亡率,差异有统计学意义(RR=0.66,95%CI=0.49～0.88,P=0.004 2)。(3)在降低再出血率和减少输血量方面,1篇网状Meta分析间接比较结果[13]提示,特利加压素可显著降低再出血率(OR=0.36,95%CI=0.13～0.99),减少输血量(WMD=-1.13,95%CI=-2.04～-0.20),差异均有统计学意义;而3篇Meta分析[12,14,17]提示,两组干预措施的差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 纳入的HTA报告的基本特征Tab 1 General characteristics of included HTA

表2 纳入的系统评价/Meta分析的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included systemic review/Meta-analysis

表3 纳入的药物经济学研究的基本特征Tab 3 Basic characteristics of included pharmacoeconomic studies

表4 纳入的系统评价/Meta分析的质量评价结果Tab 4 Quality evaluation results of included systemic review/Meta-analysis

2.3.2 与血管加压素、生长抑素及其类似物奥曲肽等血管活性药物比较：结果提示,在有效性方面,特利加压素未见明显优势,见表5。

2.4 安全性评价

2.4.1 与安慰剂比较：(1)1篇Meta分析[14]提示,特利加压素并未显著升高不良反应发生率,差异无统计学意义(OR=3.52,95%CI=0.97～12.71,P=0.06)。(2)1篇Meta分析[17]提示,特利加压素组与安慰剂组不良事件致死的发生率(OR=1.05,95%CI=0.25～4.49,P=0.94)、不良事件导致撤药的发生率(OR=6.93,95%CI=0.14～349.88,P=0.33)的差异均无统计学意义。(3)1篇网状Meta分析[13]提示,特利加压素可显著升高不良反应发生率,差异有统计学意义(OR=6.88,95%CI=2.12～22.37,P<0.05)。

2.4.2 与其他血管活性药物比较：与血管加压素比较,特利加压素可显著降低不良反应发生率[14]和不良事件导致撤药的发生率[17],差异均有统计学意义(P<0.05);但对不良事件致死的发生率没有显著影响[17];特利加压素与奥曲肽的不良反应发生率[14]、不良事件致死的发生率和不良事件导致撤药的发生率[17]的差异均无统计学意义(P>0.05);与生长抑素比较,2篇Meta分析[14,16]提示,特利加压素可显著升高不良反应发生率,差异有统计学意义(OR=2.44,95%CI=1.03～5.80,P=0.04),但不良事件致死的发生率、不良事件导致撤药的发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)[17],见表6。

2.5 经济性评价

1篇HTA报告[10]提示,从比利时医疗机构的角度分析,与生长抑素和奥曲肽比较,特利加压素是最具成本-效益的治疗选择。概率敏感性分析显示,在意愿支付阈值为3万欧元/质量调整生命年(QALY)的条件下,特利加压素具有成本-效果优势的概率为99.8%。此外,英国的一项经济学研究[21]提示,与安慰剂比较,虽然特利加压素增加了药品治疗总成本,但其快速、有效控制早期出血的能力显著减少了卫生服务领域其他昂贵干预措施的需求,节约了成本。在意愿支付阈值为2万美元/QALY的条件下,特利加压素与安慰剂、奥曲肽相比具有成本-效果优势。

表5 特利加压素治疗肝硬化EVB的有效性评价Tab 5 Effectiveness evaluation of terlipressin in the treatment of cirrhotic EVB

表6 特利加压素治疗肝硬化EVB的安全性评价Tab 6 Safety evaluation of terlipressin in the treatment of cirrhotic EVB

国内的经济学研究结果尚不一致。1篇经济学研究[18]提示,特利加压素组每多获得1个QALY的成本处于可接受的标准之内(人均国内生产总值的1～3倍之内),与生长抑素相比具有经济性。而另外2篇经济学研究[19-20]表明,与生长抑素比较,特利加压素治疗的成本、成本-效果比及增量成本最高,不具有经济性。

3 讨论

特利加压素是一种人工合成的新型长效血管加压素,是降低门静脉压力的一线治疗药物。近年来,特利加压素在治疗肝硬化相关并发症中的作用不断得到认可[22]。本研究结果提示,在治疗肝硬化EVB有效性方面,特利加压素与安慰剂相比能显著提高早期的出血控制率、降低死亡率,但在降低再出血率和减少输血量方面,目前研究结果尚不一致,有待进一步研究。与其他血管活性药物生长抑素、奥曲肽和血管加压素相比,有效性未见明显优势。在安全性方面,与安慰剂相比,特利加压素并未显著升高不良事件致死的发生率、不良事件导致撤药的发生率,但不良反应发生率的差异仍需进一步研究。此外,特利加压素的安全性明显优于血管加压素。与生长抑素相比,特利加压素可显著升高不良反应发生率,但不良事件致死的发生率、不良事件导致撤药的发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。与奥曲肽相比,两者的安全性无显著差异。

纳入的经济学研究中,分别来自我国、英国和比利时的3项研究结果均表明特利加压素相比于生长抑素及其类似物具有经济学优势。而另2篇来自国内的经济学研究则认为特利加压素不具有经济性,但研究方法存在局限性,研究来源于单中心研究,样本量少,未报道研究角度、折现率、模型选择和假设等信息。药品的经济性受药品价格和国家政策等的影响较大,国外研究的参考价值较弱,因此,有必要进一步开展特利加压素在国内的药物经济学研究。

在对文献质量评价过程中,根据研究类型的不同采用相应的质量评价标准。(1)根据AMSTAR量表,Ioannou G等[17]发表于the Cochrone Library的系统评价的证据质量最完善;其余系统评价普遍存在2个问题：纳入标准未考虑发表情况和未提供排除文献清单;有3篇系统评价[11,15-16]对是否存在相关利益冲突缺少说明。(2)根据CHEERS量表,2项经济学研究[19-20]达标项目不足20项。(3)本研究结果仍存在一定局限性：快速评估基于已发表的HTA报告和系统评价/Meta分析,因此一些最新的临床研究可能缺失;此外,对纳入研究仅进行描述性定性分析,纳入文献较少,而不同研究对有效性和安全性指标的定义不同、评价的时间节点不同,不能评估潜在相关结果,因此,部分研究结果可能存在偏倚。

综上所述,基于本研究数据,特利加压素治疗肝硬化EVB是安全、有效的,虽然其不良反应发生率较同类药物可能升高,但仍可认为其具有较好的安全性。未来有必要针对我国国情,进一步开展基于真实世界的药物经济学研究,以准确评估特利加压素在我国的经济学价值。