急性脑动脉闭塞早期再灌注治疗研究进展

霍传宇，肖志翔，符雄琳，龙发青

1.海南医学院第二附属医院神经内科，海南海口 570311；2.海南医学院第二临床学院，海南海口 571199

随着人口老龄化的进展，脑血管病发病率呈持续上升趋势，《中国脑卒中防治报告2020》指出目前脑卒中已成为我国成人致死、致残的首要原因[1]。脑卒中可给社会和家庭带来沉重的经济负担，其预防和治疗尤为重要，对发生急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）的患者，早期血管再灌注成为有效降低脑卒中致残率、致死率的关键。AIS的早期再灌注治疗方法从静脉溶栓到取栓治疗、再到球囊扩张和支架植入，治疗手段不断更新，从2015年五大研究[2-6]起，血管内治疗（endovascular treatment，EVT）被广泛认可，2018年的DAWN研究[7]和DEFUSE-3研究[8]更是将EVT时间窗延长到6～24h，奠定了大血管闭塞早期取栓治疗的基础，可有效改善缺血性脑卒中患者的预后。

1 静脉溶栓治疗

静脉溶栓治疗是通过外周静脉滴注或注射溶栓药物经过血液循环溶解动脉血栓的治疗方法，可快速溶解血栓，迅速改善脑灌注。静脉溶栓治疗经过几十年的发展，溶栓药物已发展到第三代。第一代以尿激酶为代表，通过激活内源性纤维蛋白酶，达到溶解血栓的目的[9]。尿激酶选择性较低，可出现全身性纤溶状态，易并发出血，但价格便宜，仍应用于临床，多应用于发病6h以内。二代溶栓药物以重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）为代表，是目前广泛应用的有效溶栓药物，主要应用于时间窗在4.5h以内的超早期AIS患者[10]。rt-PA具有高选择性，仅与纤维蛋白特异性结合，作用局限在血栓形成部位，可避免全身性纤溶状态，出血风险较第一代溶栓药物明显降低。第三代药物替奈普酶、瑞替普酶等目前尚未普及，对纤溶系统选择性更高，理论上可进一步降低出血风险，我国王拥军教授牵头的多中心研究表明替奈普酶静脉溶栓治疗缺血性脑血管病的疗效不劣于阿替普酶[11]。但目前缺乏Ⅲ期临床研究验证其有效性和安全性。

NINDS研究[12]首次证实急性脑梗死发病后3h内进行静脉溶栓治疗的有效性及安全性，从此开启AIS血管静脉溶栓的篇章，由于3h时间窗较短，很多患者错失溶栓时机，直到2008年，ECASS Ⅲ研究[10]直接将溶栓时间窗延长至4.5h，进一步推进静脉溶栓的发展和普及。近年来，随着医学影像技术的发展，经过多模影像学评估后，静脉溶栓时间窗再次被拉长，EXTEND研究团队[13]将CT及磁共振灌注成像引入静脉溶栓，该研究对发病4.5～9.0h或醒后卒中（从睡眠中点开始算起9.0h内）存在核心/灌注不匹配的AIS患者予以阿替普酶静脉溶栓治疗，与对照组比较，表现出良好的预后，因此也更新了2021版《欧洲卒中组织急性缺血性卒中静脉溶栓指南》，将静脉溶栓时间窗延长到9h。静脉溶栓仍是在时间窗内治疗AIS的有效方法，也是国内外指南的首选治疗方式。

2 血管内治疗

大血管病变患者静脉溶栓后血管再通率较低，半暗带的恢复仍不尽人意。随着医疗技术的不断发展，EVT成为大血管病变治疗的重要治疗手段。

2.1 动脉溶栓

动脉溶栓是早期EVT方法，是在数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）的引导下将溶栓药物选择性地送至血管闭塞部位进行溶栓治疗，可用较小剂量的药物在局部达到较高的药物浓度，相较于静脉溶栓具有较高的再通率，同时在DSA下可动态观察血栓溶解情况。Lindserg等[14]研究表明，动脉溶栓相较于静脉溶栓的再通率更高，而死亡率和致残率相似。但动脉溶栓治疗为有创操作，且总体费用较高，不利于推广，同时动脉溶栓治疗作用有限，多作为机械取栓的补充治疗。

2.2 机械取栓

机械取栓指在DSA下将取栓装置送至血栓部位，通过支架锚定血栓及抽吸将血栓机械取出。目前，机械取栓常用方法为支架取栓和抽吸取栓，针对大血管病变患者，静脉溶栓治疗再通率较低，机械取栓理论上可快速开通血管，直接改善脑灌注，但受制于医疗器械及影像学筛选不足，多项研究未能得出EVT的优越性[15-16]。通过严格的影像学筛选出可能获益的群体及取栓装置的不断优化，机械取栓迎来春天。2015的几项研究均给出阳性结果，在大动脉闭塞患者中，机械取栓具有高再通率及良好预后[2-6]。但6h取栓时间窗仍较窄，患者获益有限，探索更长的有效时间窗成为广大学者的研究方向，随后的DAWN研究[7]和DEFUSE-3研究[8]将入组标准细化，经过严格的影像学筛选，DEFUSE-3研究显示6～16h的大血管病变患者联合取栓相比单纯药物治疗有更好的90d神经功能预后和血管再通率。

2004年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准Merci机械取栓装置用于AIS临床取栓治疗，开启EVT新篇章。随后的研究表明，第一代取栓装置Merci机械取栓相较于静脉溶栓治疗，虽然具有较高的再通率（约57%），但术后的良好预后率较低，且病死率较高[17]。随着医疗器械的不断发展，二代取栓装置逐步应用于临床，美国FDA于2012年批准Solitaire和Trevo支架取栓装置。Solitaire取栓支架为闭合环路支架，具备良好的可塑性及支撑性，同时可反复释放和回收，经过狭窄血管时释放支架，可进行血管塑形，且术者可独立操作，价格相对低廉，因此得到临床广泛应用。有研究比较Solitaire和Merci装置的取栓效果，Solitaire组血管再通率和良好预后率均更高[18]。Trevo为镍钛合金闭环支架装置，具有良好的血栓嵌入性和良好的血栓锚定效果，可有效避免血栓逃逸或移动，一次性再通率较高，减少取栓次数，同时Trevo在透视下具有良好的显影，可观察支架形状及血栓部位，但Trevo取栓装置价格昂贵，对狭窄性血管病变无塑性作用，出现支架断裂无法取出，因此限制临床应用及推广[19]。第三代取栓支架以Embotrap Ⅱ、Versi分段式支架为代表[20]；其中最具代表的Embotrap Ⅱ是双层镍钛合金结构，支架内形成环形闭合通道，外层为支撑力较弱的网笼，可与血栓嵌合，远端为类似于保护伞的保护区，因此具有快速建立血流通路同时具备防止血栓逃逸的功能。

抽吸取栓包括直接抽吸取栓和支架联合抽吸取栓，原理是负压抽吸血栓。直接抽吸取栓的优势在于操作简单，开通时间快。2017年，ASTER研究[23]的发布使得抽吸取栓治疗成为机械取栓的一种新选择，并提供临床依据。Penumbra取栓装置进行抽吸取栓使得责任血管再通率明显上升，具备开通时间短、远端栓塞减少等优势，广泛应用于临床。ASTER研究[21]和COMPASS研究[22]均表明抽吸取栓的再通率及良好预后率不劣于支架取栓。目前临床上抽吸导管品类较多，其具备远端柔顺性较好、管径较大特点，便于路径建立，血管再通率高，深受临床青睐。对狭窄病变、抽吸导管通过困难或抽吸导管不能到位的病变，可采用支架联合抽吸取栓，由于支架可切割血栓，使得血栓易碎裂冲向远端，联合抽吸取栓可减少远端血栓逃逸事件发生，提高血管再通率，增加一次取栓成功率，减少多次取栓发生出血等事件。

2.3 血管成形术

血管成形术包括球囊扩张及支架植入术，颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是亚洲人群AIS发病的主要病因之一，对伴有ICAS的大动脉闭塞患者，机械取栓可能再通效果不佳，再通后存在再闭塞风险，球囊辅助扩张及支架植入可改善管腔狭窄和血流灌注，因此多用于急诊取栓的补救性治疗。Chang等[23]的回顾性队列研究将机械取栓失败的ICAS病变患者分为补救治疗组和非补救治疗组，观察两组患者的出血风险和良好预后率，研究表明补救治疗组未增加颅内症状性出血风险，术后3个月的良好预后率较非补救组高。对血栓负荷较小或考虑血管慢性闭塞的患者，尝试直接血管成形术可减少反复取栓后支架对内膜的损伤，同时具有时间短、开通血管效果好的特点。研究表明直接血管成形术的安全性和有效性不亚于支架取栓[24]。但支架血管成形术存在血栓逃逸风险，需要临床医生针对患者血管进行认真评估，给予个体化决策。

2.4 组合治疗

目前针对不同病因的大血管闭塞患者，基本治疗思路是快速开通血流，稳定病变部位防止再闭塞。因此在针对不同病变的血管中，使用组合治疗可提高再通率、减少血栓逃逸。组合治疗包括机械取栓、血管成形及抗血小板聚集药物使用。对心源性栓塞患者，采取直接抽吸或支架联合抽吸取栓可达到较高再通率，血栓逃逸风险较小。对ICAS病变闭塞的患者，行直接血管成形术相较于其他治疗手段可能获益更大。但病变性质的判断较为困难，刘沛等[25]介绍阶梯式EVT策略，对微导管首过效应为阴性的患者，先进行机械取栓，取栓后若判断为大动脉粥样硬化且残余狭窄超过70%的患者予以补救球囊扩张，对微导管首过效应为阳性的患者，直接予球囊扩张辅以替罗非班。所有患者均观察前向血流20min，待血流稳定则结束手术，若前向血流无法维持则进行支架成形术。

3 桥接治疗

桥接治疗是在静脉溶栓基础上进行EVT，可分为直接桥接治疗和挽救性桥接治疗。直接桥接治疗指不用等待溶栓效果直接介入治疗，挽救性桥接治疗是指溶栓后先观察效果，神经功能不能恢复再行介入取栓治疗。目前多项研究均证实桥接治疗优于单纯静脉溶栓治疗，观察静脉溶栓效果会延误再通时间，降低良好预后率。《中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南2022》指出，在行静脉溶栓桥接机械取栓过程中，不应等待静脉溶栓的具体疗效，对发病4.5h内的急性前循环大血管闭塞，推荐直接桥接治疗[26]。

目前对是否跳过静脉溶栓直接行介入取栓治疗仍存在争议。静脉溶栓或许有助于再灌注，从而避免EVT，并可促进下游微栓子溶解，改善远端血流灌注。然而，静脉溶栓可能增加颅内或全身出血风险，导致血栓碎裂和远端灌注恶化，并延迟EVT的开始，且静脉溶栓后24h内限制抗血栓治疗，并增加医疗费用。近年来我国学者进行探索，但未能得出阳性结果。DEVT研究结果显示直接取栓的预后不劣于静脉溶栓联合取栓[27]。目前尚无研究表明直接取栓优于桥接治疗。

4 替罗非班应用

替罗非班是可逆性非肽类血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具备半衰期短、起效快、能快速溶解血栓、出血风险小、停药后血小板功能在4～8h内恢复等特点，在临床上应用广泛。替罗非班在改善心肌灌注上取得较好疗效，在探索替罗非班治疗缺血性脑血管病中，SaTIS试验[28]初步证实静脉注射替罗非班在AIS早期治疗中的安全性且不增加脑出血风险。替罗非班可作为rt-PA静脉溶栓的补充治疗，LIU等[29]对AIS患者予rt-PA溶栓治疗后不同时间段加用替罗非班进行相关研究，结果表明溶栓后2h内及2～12h内给予替罗非班治疗效果明显高于12～24h内给予替罗非班治疗。替罗非班可作为AIS急性期取栓后、支架植入后血栓再次形成的补充治疗。Kang等[30]研究表明，动脉内低剂量给予替罗非班安全有效，可在机械取栓期间维持血管再通及预防闭塞。无论是动脉给药还是静脉给药，替罗非班都表现出可观的安全性及疗效，但均为再灌注治疗的补充治疗，仍缺乏多中心、大样本的随机对照研究。

5 总结与展望

综上所述，随着不断的探索，治疗AIS早期再灌注的方法不断迭代更新，不同的再灌注方法各具限定条件和利弊。在临床工作中，筛选出适合患者的治疗方法，迅速恢复脑灌注，是神经内科医生的首要任务。对发病4.5h以内AIS患者，静脉使用rt-PA仍为首选方式，对考虑大血管病变患者可行桥接治疗。血管成形术及术后动脉内替罗非班给药可作为血管再通的补充手段。再灌注治疗的最终目的是恢复脑血供，挽救缺血半暗带。随着临床研究的推进，在探索安全性和有效性的基础上，再灌注治疗体系必然不断完善。