微RNA在胃癌中的研究进展

王欣乐，石俊奕，杨名，张振东，田雨，王小平

西藏民族大学医学部，陕西咸阳 712082

胃癌是一种发病率和病死率极高的恶性肿瘤。流行病学调查显示，我国胃癌的发病率存在性别差异，男性发病率高于女性，而病死率则与年龄呈正相关[1]。近年来，胃癌在手术治疗方式、化疗药物研制等方面取得较大进展，但大多数接受手术和化疗药物治疗的患者处于胃癌晚期，存在确诊晚、预后差等问题[2]。因此，早期筛查对胃癌的治疗和预后至关重要。微RNA（microRNA，miRNA）是一类小分子RNA，包含19～25个核苷酸，其在多种疾病中发挥重要作用[3]。miRNA可通过调控多个靶细胞和多条信号通路影响肿瘤的进展[4]。此外，miRNA与胃癌的发生发展及胃癌的转移和化疗有关，其对胃癌的诊断和预后有较大临床价值[5]。本文对miRNA在胃癌中的研究进展进行综述，旨在为胃癌的诊断、治疗和预后评估提供依据。

1 miRNA与胃癌的发病机制

大部分miRNA可靶向调控一个或多个信使RNA（messenger RNA，mRNA），通过抑制其翻译或降解靶标mRNA，从而调节基因表达[6]。RNA诱导沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC）包含多个蛋白质复合物，其可将与之连接的miRNA定位到靶点并抑制靶基因的表达[7]。RISC是miRNA参与靶细胞调控过程不可或缺的载体。前体miRNA由内切核糖核酸酶DROSHA和DICER加工，成熟的miRNA组装进入RNA诱导的RISC，通过碱基互补配对方式识别靶标mRNA，根据互补程度指导RISC降解靶标mRNA或阻遏靶标mRNA的翻译[8]。

miRNA可靶向调节mRNA，从而调节与胃癌相关的原癌基因、抑癌基因及与胃癌细胞转移相关基因的表达，参与胃癌细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭和转移等生物过程[9]。例如，miR-96-5p通过直接靶向叉头盒转录因子O3（forkhead box O3，FoxO3）miRNA并下调FoxO3蛋白的表达，促进胃癌的进展[10]。此外，miRNA的表达还受DNA甲基化、组蛋白修饰等其他表观遗传因素的调控[11]。

2 miRNA与胃癌的诊断

统计数据显示，我国80%以上的胃癌患者在首次确诊时即处胃癌晚期，5年生存率为35.1%[12]。此时，患者胃癌细胞已发生血行转移、腹膜种植转移或淋巴转移等，患者的生存率极低[13]。若能在患病早期确诊，获得及时的临床干预，可显著提高患者的生存率。

肿瘤标志物早期诊断胃癌的特异性和敏感度不足；而内镜检查易造成患者感染和过度诊断，难以普及[14-15]。因此，寻找新型生物标志物对提高早期胃癌的临床诊断和筛查十分重要。研究显示，miR-106对胃癌的早期筛查具有良好的选择性和特异性，表现出无创和更加经济的特点[16]。多项研究表明，miR-17-5p、miR-221等miRNA在早期胃癌细胞中高表达，提示miRNA的高表达与肿瘤发生率存在相互联系[17-18]。因此，miRNA可作为胃癌早期筛查诊断的新型生物标志物。

胃癌发病与幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）感染相关，且与HP的防治程度相关，HP的根除率越高，胃癌的发病率越低[19]。与非HP感染导致的胃癌相比，HP胃癌细胞中miR-24的表达升高，细胞存活率、迁移细胞数及细胞周期蛋白D1、基质金属蛋白酶2的表达水平降低[20]。Yang等[21]研究表明，miR-30d通过抑制自噬途径中多个核心蛋白的表达，增加胃上皮细胞中HP的存活。提示miRNA参与胃癌的发生发展进程，HP可通过调控miRNA促进胃癌细胞的增殖和转移等。因此，HP的防治是干预胃癌细胞发展途径的必经之路，而HP联合miRNA在早期胃癌诊断中具有良好价值。胃炎、胃癌家族史、饮食习惯等亦是胃癌的发病因素。李霞等[22]研究发现，不同发病部位、HP感染史、胃炎/胃癌家族史、饮食习惯规律的慢性萎缩性胃炎患者间的TFF2、RKIP和miR-181a表达水平存在差异，TFF2和miR-181a的表达水平升高，RKIP的表达水平降低。

3 miRNA与胃癌的治疗

胃癌主要以化疗为主。多药耐药、药物不良反应等是化疗需要攻克的主要问题[23]。研究发现，miRNA介导化疗可改善多药耐药、药物不良反应等。miRNA在上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）诱导的耐药性中起重要作用。EMT参与胃癌细胞的迁移、转移、增殖等过程。研究发现miRNA可通过上调相关蛋白的表达促进EMT进程，并可使耐药细胞变得敏感；此外，miRNA还可通过将复合体运输至外泌体中，或将特定序列加载入外泌体等，促使外泌体产生，并起到驱动肿瘤治疗耐药机制的作用[24]。

miRNA与药物的结合还会影响药物的活性和敏感性。马德斌等[25]研究认为，可将miRNA与中医药关联应用，中医药单体及其活性成分、中医药复方等可通过调控miRNA靶向上调或下调靶细胞，从而发挥抗肿瘤作用。Xiao等[26]研究发现，生酮饮食可增加miR-340的表达，显著提高白花蛇舌草提取物和姜黄素的功效，从而参与炎症、氧化损伤、血管生成和细胞凋亡等。

肿瘤放化疗效果不佳与其本身所表现的抗凋亡作用有关[27]。研究表明，miRNA能很好地解决这一问题。miRNA可作用于靶细胞，改变相关信号通路传导，使相关凋亡蛋白在胃癌组织中高表达，多步骤阻断细胞凋亡[28-29]。miRNA参与调控抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的过表达，使肿瘤细胞具有抗凋亡能力[30]。研究表明，与正常组织相比，胃癌组织中miR-146b低表达，而蛋白质酪氨酸磷酸酶1B高表达，miR-146b可直接抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶1B的表达，从而抑制胃癌细胞的生长[31]。

4 miRNA与胃癌的预后

miRNA的表达水平与胃癌疾病进展相关，可通过监测患者血浆中miRNA水平调整用药方案。Li等[32]研究发现，miRNA-34a低水平表达可促进胃癌的发展，患者预后变差。另有研究发现，早期胃癌患者外周血中的miR-135表达水平显著升高，且与肿瘤的临床分期和组织学分级有关[33]。因此，miRNA水平可应用于胃癌的预后判断。

5 小结与展望

miRNA在不同类型肿瘤中发挥的作用不同，且机制复杂。miRNA有望成为临床诊断的新方向，这需要大量的基础研究、临床试验和随访调查。虽然miRNA在胃癌的筛查预测和诊疗预后等方面极具潜力，但其研究仍处于初级阶段。miRNA还存在很多问题待解决：①miRNA 的表达谱仍需完善。人们对参与胃癌细胞发生、发展的miRNA在诊断、治疗、预后的机制尚不清楚，有待建立高效完整的表达谱。②临床上如何将miRNA与药物联合应用。某些物质与miRNA的结合影响药物的活性和敏感度，对比还需更深层次的研究。通常以胃癌细胞的转移程度或范围来划分其治疗效果，若将miRNA联合应用于药物载体，对胃癌的治疗作用不可小觑。③研究miRNA如何为临床化疗提供新思路。化疗药物的不良反应会对患者的身体健康造成二次伤害。若将miRNA应用于化疗，则有可能降低胃癌患者的术后复发率和转移率，提高患者的生存质量。

综上所述，miRNA在胃癌方面的研究有较广阔的前景。随着研究的不断深入，相信更多的miRNA在胃癌发展、诊断和治疗中的相关机制将被发现，可为胃癌的诊断和治疗提供新的方案。