新型冠状病毒感染对消化系统影响的研究进展

2024-01-18葛钧岳圆李昊崔彦

中国现代医生 2023年34期

葛钧，岳圆，李昊，崔彦

1.北京大学医学部解放军第306医院教学医院普通外科，北京 100083；2.中国人民解放军战略支援部队特色医学中心普通外科，北京 100101

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是指由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的急性呼吸道传染病。我国于2020年2月将SARS-CoV-2感染的肺炎命名为“新型冠状病毒肺炎”。2022年12月26日将其更名为“新型冠状病毒感染”，并于2023年1月8日起解除对其采取的甲类传染病防控措施，由“乙类甲管”调整为“乙类乙管”[1]。COVID-19疫情是全球重大的公共卫生事件，对人类社会造成严重影响[2-3]。研究表明，SARS-CoV-2感染不仅侵害患者的呼吸系统，还可侵害消化系统，从而导致一系列的消化系统症状[4]。

1 SARS-CoV-2侵入及粪-口传播

SARS-CoV-2的S蛋白由S1和S2两个亚单位构成。S1与人细胞膜上的血管紧张素转换酶2（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）结合，实现病毒的黏附。跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）可促进病毒与细胞的胞膜融合。SARS-CoV-2的侵入依赖于ACE2和TMPRSS2[5]。研究表明，SARS-CoV-2与SARS-CoV均通过ACE2介导侵入细胞，而SARS-CoV-2对人ACE2受体的亲和力是SARS-CoV的10～20倍[6]。

ACE2不仅分布于Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞中，其在机体的其他器官中亦有表达。这可以解释为什么COVID-19患者会出现呼吸系统以外的其他症状[5]。SARS-CoV-2的侵入不仅与ACE2的分布有关，亦与TMPRSS2的表达相关。ACE2和TMPRSS2在消化系统中的共表达为病毒的直接侵入提供可能[5]。

研究表明，粪-口传播是SARS-CoV-2传播的重要途径。美国首例COVID-19患者在入院前2d出现恶心、呕吐等症状，入院后的呼吸道和粪便样本检测发现其病毒核酸均呈阳性[7]。Zhang等[8]研究报道，COVID-19患者的肛拭子和血样本中均能检测到病毒核酸。Meta分析结果显示，COVID-19患者粪便中的病毒核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）阳性率为48.1%，并有学者从患者粪便中分离出活的SARSCoV-2[9]。值得关注的是，在患者的咽拭子核酸转阴后，粪便中仍能检测出病毒RNA[10]。因此，应重点关注咽拭子核酸转阴患者粪便中的病毒，并对粪便进行处理。

2 SARS-CoV-2感染与细胞因子风暴

细胞因子风暴是指体内细胞因子的过量释放而引起的全身过度炎症反应，又称作高细胞因子血症。研究表明，COVID-19导致的患者病情恶化、死亡与其引发的细胞因子风暴密切相关[2,11]。

SARS-CoV-2感染引起的细胞因子风暴机制主要有以下几种[11-12]：①病毒N蛋白与甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2结合，可增强凝集素途径的补体激活，募集巨噬细胞、中性粒细胞清除死亡细胞，在此过程中释放白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8等参与细胞因子风暴的形成。②SARS-CoV-2能够迅速激活致病性辅助性T细胞1，分泌促炎因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和IL-6，进而激活CD14+CD16+炎症单核细胞，被激活后的单核细胞可分泌大量的IL-6、肿瘤坏死因子-α等细胞因子。③病毒可激活核因子κB和信号转导及转录激活因子3，后者可进一步激活IL-6，从而生成炎症因子。④SARS-CoV-2感染后，低水平的干扰素应答可诱导单核细胞向肺部趋化，单核细胞中JAK激酶-信号转导及转录激活因子信号通路的激活可诱导其分化为巨噬细胞并启动先天免疫应答，进一步诱导T细胞分化并分泌大量细胞因子。因此，细胞因子风暴是导致COVID-19患者病情恶化与死亡的重要原因，也是肺外器官损伤的重要原因。

3 SARS-CoV-2感染对消化系统的影响

3.1 口腔

3.1.1 味觉受损 COVID-19患者常见的临床表现是味觉和嗅觉受损。研究发现，COVID-19患者的味觉或嗅觉损伤发生率为33.9%，味觉和嗅觉均受到损伤的发生率为18.6%[13]。另有研究显示，欧洲12家医院的417例重症COVID-19患者味觉功能障碍的发生率为88.0%[14]。可见，味觉受损在COVID-19患者中普遍存在，但发生率可能因病程阶段、轻重程度、地区环境、患者种族、治疗手段等的差异而有所不同。研究发现，ACE2在口腔黏膜，特别是在舌部广泛表达，SARS-CoV-2可通过影响ACE2而导致味觉受损[15]。研究还发现，SARS-CoV-2可与唾液酸受体结合，占据味蕾上的唾液酸受体，进而影响味觉[16]。

3.1.2 影响口腔微生物群口腔微生物群在调节人体自身免疫和炎症反应中起重要作用，同时也是肺部细菌的重要来源。多项研究结果表明，COVID-19患者的口腔菌群会发生改变[17]；患者口腔微生物群的丰度明显下降[18]。患者和正常人群的唾液样本16s RNA测序结果显示，二者的α多样性与β多样性并无显著差异[19]。COVID-19急性期后，患者以疲劳、头痛、呼吸困难和嗅觉味觉缺失为特征的症状如持续时间超过4周，则会成为持续新冠感染；超过8周或更长时间则称为长期新冠感染。Haran等[20]研究认为，口腔微生物群失调可能是导致急性感染后症状持续存在的重要原因。一系列研究结果提示，对口腔微生物群进行分析并将其与疾病表型和机制相关联，进而以微生物群为靶点和预后标志物，可为COVID-19的鉴别诊断和治疗提供帮助。

3.2 胃肠道

3.2.1 胃肠道症状 COVID-19患者常见的消化道症状有腹泻、厌食、恶心、呕吐、腹部不适和消化道出血。纳差、腹泻和呕吐是其最常见的3种消化系统症状[21]。一项纳入4232例患者的Meta分析结果显示，食欲减退、恶心呕吐、腹泻、腹部不适（腹痛）的发病率分别为26.8%、10.2%、12.5%和9.2%[9]。临床研究发现，恶心呕吐的发生率为5.0%[22]；腹泻的发生率为10.6%[23]；11.4%的患者至少出现一种消化道症状（恶心呕吐或腹泻）[24]。消化道症状的出现似乎与疾病的严重程度和预后相关。出现腹泻的患者中需要呼吸机支持和送入重症监护室的比例高于无腹泻患者；有消化道症状患者的住院时间更长；无消化道症状患者的痊愈出院率为60%，而有消化道症状者为34.3%[21]。

3.2.2 胃肠道症状的发生机制 ACE2是病毒入侵的重要通道，ACE2的表达水平会直接影响病毒的侵入、病程和预后。张明鑫等[25]分析发现，ACE2蛋白表达水平前5位的器官依次为十二指肠、小肠、胆囊、肾脏和睾丸，ACE2信使RNA表达水平前5位的器官依次为小肠、结肠、十二指肠、肾脏和胆囊。

SARS-CoV-2侵入消化系统后可通过引发炎症细胞浸润，导致胃肠道损伤和功能障碍。Xiao等[26]发现患者胃、十二指肠和直肠的固有层中有大量浆细胞和淋巴细胞浸润并伴有间质性水肿。Qian等[27]研究发现，COVID-19患者的直肠固有层存在大量的淋巴细胞和巨噬细胞浸润。

SARS-CoV-2感染可引起肠道菌群失调，而肠道菌群的改变与疾病的严重程度和预后相关。Zuo等[28]研究发现，COVID-19患者的肠道菌群紊乱，益生菌减少，机会致病菌增加；经抗生素治疗后，其益生菌还会进一步减少。Chen等[29]进行的一项关于COVID-19患者急性期、恢复期及恢复后期肠道菌群的前瞻性研究发现，患者出院后6个月肠道菌群丰度尚未恢复，并与急性期病情严重程度和长期新冠感染密切相关。另有研究表明，ACE2的改变也与肠道菌群失调存在联系，SARS-CoV-2感染后使ACE2蛋白表达水平下调，抑制色氨酸的吸收及抗菌肽分泌，从而导致菌群失调[30]。

因此，肠道菌群的改变既是SARS-CoV-2感染造成的结果，同时也是导致消化道损伤和功能障碍的因素，且与疾病预后相关。

3.3 肝脏

肝脏作为消化系统的重要器官，在SARS-CoV-2感染后也会受到影响。研究表明，肝损伤的发生率为14.8%～53.0%，主要表现为转氨酶异常和胆红素水平升高，与感染严重程度相关[31]。Guan等[22]研究发现，615例非重症COVID-19患者中的112例患者天门冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平升高，142例重症患者中的56例患者AST水平升高，120例非重症患者和38例重症患者的丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平升高，重症COVID-19患者的AST和ALT最高值分别为1445U/L和7590U/L。

肝组织表达ACE2，胆管细胞中ACE2的表达水平远高于肝细胞。Tian等[32]通过COVID-19患者的尸检病理结果证实，肝小叶淋巴细胞浸润、肝窦扩张，可见斑片状坏死灶。Wang等[33]研究证实，COVID-19患者的肝细胞胞质中可见SARS-CoV-2病毒颗粒、线粒体肿胀、内质网扩张、糖原颗粒减少、大量肝细胞凋亡，并观察到双核肝细胞，呈现典型的病毒感染性病变特征。

另外，细胞因子风暴可能是引起肝损伤的另一重要原因。COVID-19患者的肝损伤不能完全排除药物性肝损害[34]。

关于慢性乙型肝炎、丙型肝炎等是否会增加SARS-CoV-2的易感性并加重病情，目前尚无定论。非酒精性脂肪性肝病会增加COVID-19进展为重症的概率[22]。一项前瞻性队列研究结果显示，肿瘤患者感染SARS-CoV-2后，其预后更差[35]。因此，SARS-CoV-2感染可对肝脏造成一系列影响，如果患者肝脏有原发疾病，其感染后有可能引发多方面问题，应给予更多关注。

3.4 胰腺

作为SARS-CoV-2侵入的靶点，ACE2在胰腺组织中也呈高表达。研究证实，胰腺组织中ACE2信使RNA的表达水平高于肺，ACE2在胰岛的外分泌腺体和胰岛中均有表达，且ACE2和TMPRSS2在胰岛细胞存在共表达[36]。除病毒直接侵犯胰腺外，细胞因子风暴及药物也可能是导致胰腺损伤的重要原因[11]。

关于COVID-19与急性胰腺炎的相关研究已有不少报道。Onoyama等[37]研究显示，COVID-19可增加急性胰腺炎的发生率，SARS-CoV-2阳性患者的特发性急性胰腺炎发病率高于阴性患者。De-Madaria等[38]则从多方面论证COVID-19与急性胰腺炎的因果关系，并没有发现急性胰腺炎的发病率因COVID-19流行而升高。根据文献分析认为，临床研究多将患者淀粉酶和脂肪酶的升高作为胰腺损伤的标志，难免有一定的偏差。

临床观察还发现，1型和2型糖尿病患者在感染SARS-CoV-2后病情会加重，血糖控制不佳者尤其如此，可引起酮症酸中毒、非酮性高渗性昏迷等严重并发症[39]。目前，暂无确凿证据表明SARS-CoV-2会直接引起胰岛β细胞损伤。但各类临床数据显示，COVID-19患者中高血糖和新发糖尿病的发生率明显上升，并伴有不良预后[38]。SARS-CoV-2感染与糖尿病之间的相互作用及机制尚需进一步研究，临床上对糖尿病患者感染 SARS-CoV-2后应予更多的关注。