“药片虽小，注意事项可不少”之对乙酰氨基酚

在大多数人的印象中，对乙酰氨基酚就是一种可用来退热、调节体温的药物—但是，对它的作用机理你又了解多少呢？今天，我们就一起来看看。

先说说体温。人体正常的体温调定点在37.0℃左右，体温调节中枢（位于视前区下丘脑前部）通过感知体温调定点和实际体温的差异，调整机体的产热和散热，使体温维持在调定点相应水平。

不过，这种调节机制也并非万无一失，其中最常見的就是引起发热。发热通常是由发热激活物（如细菌、病毒、真菌等）作用于机体，激活机体的内生致热原细胞（包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星状细胞及肿瘤细胞等），使之产生和释放内生致热原（包括白细胞介素-1、白细胞介素-6、巨噬细胞炎症蛋白-1、肿瘤坏死因子、干扰素等），作用于颅内产生前列腺素E2（PGE2）、环磷酸腺苷等发热中枢介质，使体温调定点上移，机体产热增加（如寒战、立毛肌收缩、物质代谢增加等）、散热减少（毛细血管收缩和血流减少等），从而引起体温上升。我们通常将肛温≥38℃或腋温≥37.5℃者定义为发热。而在临床上，按照体温高低将发热分为4类：以腋温为准，37.5～38.0℃为低热，38.1～38.9℃为中度发热，39.0～40.9℃为高热，≥41.0℃为超高热。

【提醒】发热是一种生理机制，对机体防御功能的影响利弊并存。比如，中等程度的发热可增强某些免疫细胞的功能，提高宿主对病原体的防御能力，对抗感染和病情恢复有益。但是，持续性的高热则可引发细胞变性坏死，甚至发热相关的细胞因子风暴，危及生命。此时，往往需要使用解热镇痛药对症治疗，常见的包括对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、洛索洛芬等。其中，对乙酰氨基酚是应用广泛的解热镇痛药，可抑制下丘脑环氧化酶（COX），阻断前列腺素（PGs）合成，使体温调节中枢的体温调定点恢复正常。

那么，在服用对乙酰氨基酚时，都有哪些注意事项呢？下面，我们简单地了解一下。

注意一：过量导致肝损伤

对乙酰氨基酚吸收后，其中90%～95%在肝脏内完成代谢，与葡萄糖醛酸、硫酸以及谷胱甘肽结合，主要经葡萄糖醛酸化和硫酸化，代谢变成水溶性物质，随尿液排出；少量药物经CYP2E1酶代谢为有毒性的乙酰苯醌亚胺（NAPQI）。在正常治疗剂量下，NAPQI会与谷胱甘肽快速结合而失去毒性，随后代谢为半胱氨酸和硫醇尿酸结合物并排出体外。因此，在正常治疗剂量下，对乙酰氨基酚不会导致肝损伤。

不过，当大剂量服用时，过量的对乙酰氨基酚可导致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路饱和—CYP2E1代谢后产生大量的NAPQI，它们迅速与谷胱甘肽共价结合，导致谷胱甘肽耗竭，而未与其共价结合的NAPQI，则会以共价键形式与肝中的酶和蛋白质不可逆地结合，导致肝细胞损伤，严重者可引起肝衰竭。

那么，如何预防及治疗对乙酰氨基酚所导致的肝损伤呢？

（1）不超量使用。成人常用量，每次0.5 g；儿童常用量，每次10～15 mg/kg。如持续发热或疼痛，成人和儿童均可间隔4～6小时重复用药一次—但24小时内不得超过4次。另外，建议成人一日口服最大量不超过2 g。

（2）不超疗程使用。为对症治疗药，用于解热时，连续使用不得超过3天；用于止痛时，连续使用不得超过5天。

（3）应尽量避免合并使用含有对乙酰氨基酚或其他解热镇痛药的药品，以避免药物过量或导致毒性协同作用。

（4）服用对乙酰氨基酚期间不得饮酒或含有酒精的饮料。酒精可诱导肝CYP450酶，长期饮酒的人对乙酰氨基酚代谢产物NAPQI增多，而酗酒则会引起体内谷胱甘肽耗竭、肝脏组织内谷胱甘肽储备减少，降低对乙酰氨基酚导致肝损伤的阈值，使酗酒者对药物的敏感性增高。因此，如果是在服药期间饮酒，即便服药量很少，在短时间内也会达到中毒剂量，从而导致中毒。

（5）肝功能不全者避免使用。对乙酰氨基酚的代谢依赖肝CYP450酶的作用—对于肝功能异常者，药物将加速耗竭肝细胞中的谷胱甘肽，影响肝细胞线粒体的功能，甚至导致肝细胞急性坏死。肝功能不全伴高热者，禁用对乙酰氨基酚，必要时可选用布洛芬退热。

（6）用药期间如发现肝生化指标异常或出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、上腹胀痛、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现，应立即停药并及时就诊。

（7）谷胱甘肽的合成依赖于含巯基的氨基酸及左旋半胱氨酸，以及左旋半胱氨酸的前体—乙酰半胱氨酸。乙酰半胱氨酸是一种硫醇化合物，在体内脱乙酰基后成为谷胱甘肽合成的前体，能增加细胞内谷胱甘肽浓度，从而有效减轻肝损伤，是对乙酰氨基酚中毒的拮抗剂，宜尽早应用—数据显示，12小时内给药疗效满意，超过24小时则疗效较差。

注意二：联合交替不可取

说起解热镇痛药，除了对乙酰氨基酚，我们同时想到的应该还有布洛芬—但是，这两种药可不可以联合或交替用于退热呢？

答案是：不可以。原因主要包括以下4种：

（1）作用机制相同。虽然两药的化学结构差别很大—对乙酰氨基酚属于苯胺类，而布洛芬属于丙酸类，但它们具有相同的作用机制—抑制合成PGs所需要的COX，即通过抑制下丘脑体温调节中枢而发挥退热的效果。

（2）不能提高机体的舒适程度。研究显示，尽管对乙酰氨基酚与布洛芬联合或交替使用较单用对乙酰氨基酚或布洛芬对于降低体温来说效果略好一些，但不能提高机体的舒适程度。

（3）两药联用有可能出现给药剂量错误或混淆给药间隔时间，导致药物过量或中毒。

（4）两药联用增加了发生药物不良反应的风险。

综上所述，不推荐两药联合或交替用于退热治疗。同样，也不推荐对乙酰氨基酚与其他解热镇痛药（如双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、吲哚美辛）等联合或交替用于退热治疗。

注意三：这些药里都有它

【提醒】对乙酰氨基酚与含有解热镇痛药成分的复方感冒药联合使用，有重复用药甚至发生因药物过量而中毒的风险，因此这两类药物应避免联用。

西药复方感冒药一般含有下列成分中的几种，如抑制PGs合成而具有解热镇痛作用的对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸等；收缩上呼吸道毛细血管、消除鼻咽黏膜充血、减轻鼻塞、流涕的伪麻黄碱、甲基麻黄碱；抑制咳嗽中枢，具有止咳作用的右美沙芬；祛痰药，如黏液稀释剂羧甲司坦、恶心祛痰剂愈创木酚甘油醚；减轻鼻塞、流涕、打喷嚏等症状，同时有镇静催眠作用的抗组胺药，如苯海拉明、氯苯那敏、氯雷他定；收缩血管，减轻搏动的幅度，与解热镇痛药配伍能增强镇痛效果，并能减轻其他药物所致的嗜睡、头晕等中枢抑制作用的中枢兴奋药，如咖啡因；抗甲型流感病毒，抑制病毒繁殖的金刚烷胺；具有解热、镇痛、镇惊、抗炎作用的中药人工牛黄等。

为方便大家参考，药师对常用西药复方感冒药的组成进行了整理，详见表1。

其实，不只是表中所列的西药复方感冒药，一些中成药感冒药也含有解热镇痛药，如复方感冒灵片（颗粒）、维C银翘片（胶囊、软胶囊）、三九感冒灵颗粒、复方感冒片（胶囊）等含有对乙酰氨基酚，速克感冒片、感速康片含有乙酰水杨酸，也应避免与对乙酰氨基酚联用。

注意四：相互作用查这里

除应避免与含有解热镇痛药成分的复方感冒药联合使用，对乙酰氨基酚与下列药物（表2）合用时，也应关注药物间的相互作用。

注意五：解热镇痛不抗炎

PGs不只致热作用强，而且也是致痛致炎物质。

对于疼痛，PGs可使痛觉感受器对致痛物质的敏感性增加、痛阈降低、痛觉超敏—所以，通过抑制中枢PGs的合成，对乙酰氨基酚可抑制痛觉超敏，提高痛阈，发挥镇痛作用。该药可缓解轻至中度疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛等；但是，对外伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。

同时，PGs也是炎症反应中活性很高的炎症介质，微量的PGs即可诱发炎症反应—当急性炎症发生时，局部会产生大量的PGE2。PGE2具有强烈的血管扩张作用，与炎症局部的组胺、缓激肽和白三烯等发生协同作用，加重血管渗漏、水肿等炎症反应。布洛芬、双氯芬酸等可抑制外周炎症部位的COX-2，减少PGs合成，从而抑制参与炎症反应的中性粒细胞游走、聚集、向血管内皮黏附和向内皮下间隙转移；抑制缓激肽释放；稳定溶酶体膜并抑制溶酶体酶释放；降低血管对缓激肽和组织的敏感性。作为对比，对乙酰氨基酚对外周的COX没有抑制作用，不能减少外周PGs的合成和释放，因此不具有外周抗炎作用。所以，对乙酰氨基酚不能代替布洛芬、双氯芬酸等药物治疗风湿及类风湿性关节炎、骨性关节炎、痛风性关节炎等。

注意六：2月以下是禁忌

新生儿及婴幼儿肝肾功能发育不健全且不成熟，对解热镇痛药的转化代谢排泄较年长儿及成人相对慢，药物蓄积易致肝肾损伤，甚至不可逆的组织结构变性坏死—尤其是肝损伤，上文已经强调过，对乙酰氨基酚造成的肝损伤与药物在体内的代谢过程有关，其大部分在肝脏代谢，与葡萄糖醛酸、硫酸结合是其在体内生物转化的主要途径。而这条途径在婴儿出生数周后才开始形成。在其未完全形成前，婴幼儿体内对乙酰氨基酚代谢排泄缓慢，毒性相对增强。因此，2月龄以下婴幼儿禁用对乙酰氨基酚。

最后，不知道细心的朋友可曾发现：把每一段的标题连在一起，就是一首帮您记忆的顺口溜哦！

过量可致肝损伤，

联合交替不可取。

这些药里都有它，

相互作用查这里。

解热镇痛不抗炎，

2月以下是禁忌。

（本系列待續）

齐红艳，北京市密云区鼓楼社区卫生服务中心主任药师，执业中、西药师，MTM药师。在中心负责药事质控、药师课堂、用药宣教等。中国中西医结合学会脑心同治专业委员会乡镇专家组成员，北京市社区药事管理委员会委员，密云药事质控专家组成员。