三阴乳腺癌骨转移风险量化工具开发及其适用性评价

徐政杰,方 堃,朱熙昀

近年来,肿瘤诊断和治疗技术获得了长足的进步,但乳腺癌仍然是导致全球女性癌症相关死亡的主要原因[1]。其中三阴性乳腺癌(TNBC)是指ER阴性、PR阴性及HER-2阴性的乳腺癌,具有侵袭性较高的临床特征[2],而且缺乏内分泌治疗和靶向治疗的靶点,预后往往较差,严重限制了乳腺癌患者生存率的提高。而骨转移(BM)是三阴性乳腺癌的常见转移类型之一,会引起骨相关不良事件(疼痛、高钙血症、病理性骨折等)的发生,影响患者生存质量,增加短期病死风险[3-4]。通过量化TNBC-BM的危险因素,有助于通过早期评估及干预降低其风险,提高早诊率,改善TNBC患者的预后。既往研究表明年龄、肿瘤大小、T分期、N分期和其他器官的转移情况与TNBC-BM风险和预后相关[5]。本研究旨在利用美国监测、流行病学和最终结局(SEER)数据库筛选与TNBC患者BM相关的临床病理因素并构建风险量化工具,以可视化方式量化TNBC癌患者骨转移的潜在风险。[6]

1 资料与方法

1.1 一般资料:本研究纳入的患者来自美国国立癌症研究所的监测、流行病学和临床结局(SEER) 数据库2010年1月至2015年12月入库的TNBC患者并通过 SEER*Stat 8.3.6 软件获取数据。依据纳入、排除标准,共纳入27 160例TNBC患者,在这些TNBC患者中,年龄≤58.5岁的患者占总例数的53%,其中绝大部分患者为导管型,占总例数的86%,病理组织学分期为GradeⅢ级占总例数的70%。绝大部分患者为T1～T2(85%),发生淋巴结转移的患者即N1-N3占总例数的36%,发生骨转移的患者为515例,约占总患者例数的1.9%。队列中的所有患者均随机分为构建组(70%)和验证组(30%),来构建并评价骨转移风险量化工具。

1.1.1 纳入标准:①病理诊断为TNBC患者;②有人口统计学变量者,包括年龄、性别和婚姻状况等;③具有肿瘤临床病理特征者,包括组织学类型、组织学分级、T分期、N分期、远处转移状态(M)。

1.1.2 排除标准:①合并多原发灶者;②患者诊断来自尸检或死亡证明。

1.2 信息的提取:自变量包括年龄、病理分级、组织学类型、T分期、N分期、肝转移、肺转移、脑转移、肿瘤大小及婚姻状况等。

1.3 统计学方法:采用SPSS 25.0统计软件,构建组和验证组之间比较行χ2检验。采用单因素logistic回归分析确定TNBC-BM的相关因素,并将P<0.05的变量纳入多因素logistic回归分析以确定独立的BM危险因素。基于独立的BM危险因素,通过R软件中的rms包建立TNBC-BM骨转移风险量化工具。绘制受试者工作特征(ROC)曲线并计算曲线下的面积 (AUC)以评估风险量化工具的特异性和敏感性。并利用校准曲线和决策曲线分析 (DCA) 评估列线图准确性及临床适用情况,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床基线资料:本研究共纳入了27 160 名TNBC患者。共有19 012名患者被纳入构建组,其余8 148名患者被纳入验证组。构建组和验证组之间的变量比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 患者临床基线资料[n(%)]

2.2 TNBC患者骨转移风险因素的筛选:在27 160名TNBC患者中,有515例(1.90%)在初诊时即患有BM,而其他26 645例(98.10%)无BM。为了确定TNBC患者的BM相关因素,采用单因素logistic回归分析来分析11个潜在的危险因素。结果表明,其中10个危险因素与TNBC患者的BM具有统计学相关性。后行多因素logistic回归分析,结果显示年龄较大、小叶型、T分期较高、N分期较高、脑转移、肝转移和肺转移是原发性TNBC患者发生BM的独立相关预测因子(P<0.05),见表2。

表2 TNBC骨转移logistic回归分析

2.3 TNBC患者骨转移预测模型构建与评价:基于7个独立的 BM 相关变量,建立预测列线图用于原发性TNBC患者发生BM 的风险评估。同时建立构建组和验证组ROC曲线,量化工具的AUC值在2组中分别为0.893和0.893,见图1A和1D(封2)。此外,构建组和验证组中ROC曲线下面积结果表明其他独立预测因素的值均低于量化工具,见图2(封2),表明量化工具较其他预测因素有较好的灵敏度。校准曲线显示构建组和验证组集中量化工具的稳健准确性,见图1B和1E(封2),DCA表明该量化工具可以作为原发性TNBC患者BM风险极好的预测工具,见图1C和1F(封2)。

3 讨论

骨是三阴性乳腺癌远处转移的部位之一,主要途径为血行播散,可生成多个子瘤,呈溶骨性、多发性骨病变。目前临床可采用放疗、化疗、双磷酸盐等方法治疗骨转移,但疗效差,难以在短时间内缓解骨疼痛,患者耐受性不佳,可出现骨坏死、低钙血症等并发症[7],严重影响患者生活质量。关注TNBC患者BM发生风险的研究较少。本研究确定了TNBC患者的7个独立BM相关因素并建立了预测BM危险因素的量化工具。通过ROC曲线、校准曲线和DCA曲线显示了工具的性能,可评估TNBC患者初诊时BM的风险,帮助临床医生优化决策。

由于TNBC-BM患者的预后极差,因此筛查高危患者并早期发现 BM 至关重要。尽管已有研究开发出多元列线图模型来对 TNBC生存进行分层[8-9],然而却鲜有像本研究这样基于大型队列研究与综合临床信息来建立TNBC患者BM风险的量化工具。在本研究中,共筛选了7个独立的 BM 相关因素,包括年龄、肺转移、肝脏转移、脑转移、N 分期、T分期和组织学类型。而前期已有研究证实了这些因素与BM之间的关联[5]。相比其他对于TNBC-BM患者的研究,本模型纳入相关因素较多,各项数据比较全面,更能够给予临床指导性意见。

Diessner等人揭示年龄是初诊乳腺癌发展为骨转移的影响因素之一,这可能与老年人的免疫系统减弱和营养不良有关[10-11]。SHI等[12]进行了类似的研究,并指出T分期或N分期较高的TNBC 患者更可能发生远处转移,包括骨转移。有研究表明TNBC的组织学类型与远处转移的类型有关[13]。有研究发现[14]发现小叶癌具有更高的BM风险,这与本研究结论一致。此外,内脏转移(肺和肝转移)和脑转移也与BM呈现相关性[5],这表明已检测到远处转移的TNBC患者应接受全面的治疗。而本研究所建立的可视化是基于上述BM相关独立因素所构建的预测模型,由于纳入了多因素与单一因素预测模型相比更加稳定和灵敏。所构建的可视化工具可以量化BM的风险,因其更为直观的特点方便临床医生对患者进行临床决策优化及精准管理。但本研究所构建的列线图尚有一些局限,首先SEER数据库中没有关于TNBC复发和随后转移部位的信息,因此我们无法评估在病程后期发生远处转移的患者;其次没有分析其他潜在的危险因素,例如吸烟状况和合并症。原因是 SEER 数据库没有提供有关这些变量的任何数据。

分子水平的诊断研究表明,DNMT1、NUF2和FAM83D的表达可能是TNBC-BM患者潜在的生物标志物[15],未来实践中临床数据和基因表达的结合可以有效提高当前预测模型的准确性。

综上所述,年龄、肺转移、肝转移、脑转移、N分期、T分期和组织学类型是TNBC患者BM发生的危险因素。基于以上因素的预测工具优点明显,具体表现在①能够形成更全面的列线图,定量评估TNBC患者发生BM的危险性;②方便和直观地指导医生对TNBC患者做出临床决策;③入组病例数足够多,可有效提高模型预测的准确性。缺点是可能导致假阳性率增加,在实际应用中需要加以甄别。