丹参活性成分治疗心血管疾病的药理作用、临床应用及不良反应研究进展

陈雨萌,李倩,刘维海,史永恒,王川

(1.陕西中医药大学药学院,陕西 咸阳 712046;2.陕西中医药大学附属医院,陕西 咸阳 712000)

心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)严重危害人类健康,目前中国CVD患者近3.3亿,其死亡率居首位[1]。随着人口老龄化进程的加速和居民生活中存在的不健康行为,CVD的患病率仍在持续升高。目前临床上常用他汀类、阿司匹林、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂及硝酸酯类等药物来防治CVD,但随着其在临床中广泛使用,不良反应也逐渐显现[2]。他汀类药物中的辛伐他汀和阿托伐他汀有更高的风险出现横纹肌溶解[3]。使用ACEⅠ治疗的患者支气管痉挛的和咳嗽的发生率较高[4]。此外,β受体阻滞剂抑制交感神经兴奋,掩盖低血糖症状,禁用于急性左心衰、支气管哮喘、无症状低血糖以及Ⅱ度以上房室传导阻滞患者[5]。中医药在CVD的防治中表现出独特优势,与西药在保障人民健康方面互补,可显著改善患者的症状,减少不良反应的发生,在临床中广泛应用[6]。

中药丹参是唇形科植物丹参的干燥根和根茎,又名红根、血参根,最早载于《神农本草经》,列为上品药,其入药部位一般为其根及根茎。味苦,微寒,具有活血化瘀、凉血消痈之功效[7]。丹参主治胸痹心痛,脘腹胁痛,症瘕积聚,痛经经闭,疮疡肿痛。丹参的主要活性成分已被证实具有抗粥样硬化、保护心肌、抗血小板聚集和保护血管内皮细胞等药理作用,在此基础上,丹参被制成多种剂型来治疗CVD,如复方丹参滴丸、丹参注射液、复方丹参片、丹参胶囊及复方丹参颗粒等[8]。随着现代研究的进展,丹参在治疗CVD方面扮演越来越重要的角色。本文主要总结了丹参中主要活性成分的药理作用、临床应用以及常见不良反应,为后续对丹参有效成分的进一步研究提供理论参考。

1 药理作用

1.1 抗粥样硬化作用动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是由于脂质、纤维组织增生、血栓、钙质沉着沉积在动脉壁上,导致动脉血流量减少的一种疾病[9]。当AS在心脏或大脑供血区的动脉形成时,可能会导致心绞痛、脑缺血或卒中等症状,严重危害患者的身体健康[10]。炎症是AS形成的关键因素,3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCR)作为肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶,与胆固醇的合成密切相关。丹酚酸A能够降低HMGCR的活性,通过激活8号染色体(Tcr8)、胰岛素诱导基因1(Insig 1)和胰岛素诱导基因2(Insig 2)实现HMGCR泛素化,抑制炎症水平,进而减轻AS的形成[11]。丹参素[12]可以明显降低AS大鼠血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量,使大鼠心肌细胞凋亡率降低,减轻心肌损伤,抑制TLR-NF-κB通路激活,从而减轻AS。丹参酮ⅡA[13]能显著降低粥样硬化大鼠血脂含量,降低血清中5-脂氧酶、白三烯B4和白三烯C4含量,抑制5-脂氧酶白三烯通路活性。此外,丹参酮ⅡA能够抑制ox-LDL诱导的RAW264.7细胞的增殖和迁移,进而抑制AS的形成[14]。以丹参为原料制备的注射用丹参多酚酸盐[15]对AS大鼠主动脉中MCP-1、VCAM-1和MMP-9的水平有所降低,具有抗氧化损伤和抑制炎症的作用,从而达到抗粥样硬化作用。血管钙化是AS形成的危险因素之一,丹参酮ⅡA能够发挥抑制血管平滑肌细胞向成骨样细胞转分化的作用,同时调控血管平滑肌细胞的NF-κB和β-catenin通路,进而抑制血管钙化[16]。

1.2 保护心肌丹参中的多种活性成分具有广泛的心脏保护作用。丹参酮Ⅰ在体内和体外通过激活Nrf2和抑制MAPK信号传导起到对氧化应激和氧化应激诱导的心肌细胞凋亡的保护作用[17]。有学者通过体外细胞实验发现,丹参酮ⅡA能够通过下调p38/p53通路从而减少辐射诱导的心肌细胞凋亡[18]。AK003290是一种在心肌组织中高度表达的长非编码 RNA,当出现心肌损伤时其产生负表达,丹参酮ⅡA可以通过上调AK003290抑制NF-κB表达从而减轻氧糖剥夺引起的心肌细胞损伤[19]。此外,丹参酮ⅡA在体外能够抑制多柔比星诱导的细胞凋亡,体内能使心肌结构改变和胶原纤维破坏受抑制,通过激活DAXX/MEK/ERK1/2途径改善心力衰竭[20]。丹参酮ⅡA磺酸钠具有改善心肌梗死后的心室重塑的作用,能够减少心肌坏死、降低炎症水平并增加血管生成[21]。

1.3 保护血管内皮细胞血管内皮细胞参与集体免疫活动。H2S作为一种有效的抗氧化剂,具有血管舒张、心脏保护、抗炎及抗氧化的药理作用。丹参酮ⅡA能够通过激活雌激素受体(ER)和cAMP信号通路诱导H2S合成酶胱硫醚 γ-裂解酶(CES)的合成,刺激内源性H2S的产生,起到减轻丙烯醛诱导的内皮细胞损伤的作用[22]。此外,Zhou等[23]实验结果指出,丹参酮ⅡA磺酸钠在抑制同型半胱氨酸(Hcy)诱导的血管内皮细胞损伤方面起到重要作用,能够改善Hcy损伤的内皮细胞进程、增值及细胞迁移能力,激活AKT/MAPK、SIRT1/NRF2/HO-1和NNMT/MNA信号通路进而抑制细胞内氧化应激和线粒体功能障碍。

1.4 抗血小板聚集血栓形成对机体产生的不良影响是造成血管堵塞、局部器官缺血性萎缩或坏死等危害[24]。研究发现,丹酚酸B可以抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集,显著延长凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT),产生体外抗凝作用,同时通过NF-κB/JNK/p38MAPK信号通路抑制血栓的形成[25]。丹酚酸A能够通过抑制补体过度活化来改善凝血系统紊乱,减轻血栓的形成[26]。Kasimu等[27]经实验研究发现丹参根的乙酸乙酯提取物具有抗血栓的作用,其作用机制可归因于增强抗血小板聚集率和凝血失活。血小板衍生微泡(PMV)是由于活化而从血小板膜表面及其内部释放到血液循环中的微小囊泡,在调节止血、炎症和血管生成中起着关键作用[28]。体外实验表明,丹参酮ⅡA可以抑制PMV诱导的血小板活化并下调 CD36 和 MKK4/JNK2 信号通路[29]。

1.5 减少心肌缺血/再灌注损伤心肌缺血/再灌注损伤是指心肌梗死发生后,缺血的心肌经治疗后重新恢复血液供应,造成心肌损伤加重的状况[30]。Li等[31]研究表明,丹参酮ⅡA能够显示出改善心肌缺血再灌注损伤的作用,具体表现为调控NLRP3炎症小体活化Th17细胞分化产生心肌保护作用。王永贤等[32]建立大鼠离体心脏心肌缺血再灌注损伤模型,发现丹参多酚酸盐可以显著降低其心脏组织细胞色素C含量和mPTP吸光度,升高心脏组织中ATP及ADP含量,提高HKⅡ的表达水平,进而改善心肌细胞线粒体能量供应,起到对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。丹参素钠可以增加大鼠心肌组织和冠状动脉流出液中超氧化物歧化酶(SOD)的活性并降低丙二醛(MDA)含量,降低心室肌细胞内游离钙浓度和活性氧(ROS)水平,从而发挥对心肌缺血再灌注损伤的保护作用[33]。表1和图1总结了丹参治疗心血管疾病的主要药理作用。

图1 丹参活性成分治疗心血管疾病的机制示意图

2 临床应用

2.1 治疗高血压在临床中,丹参酮ⅡA磺酸钠联合西药非洛地平缓释片被用于治疗老年原发性高血压,经疗程结束后,可以显著发现患者的NO水平升高、ET-1和VEGF水平明显降低,显著改善其血管内皮功能,促进患者血液循环,同时减少ficolin-3、salusin-β表达,促进血压控制,由此可以表明丹参酮ⅡA磺酸钠治疗老年原发性高血压病的临床疗效较好[34]。丹参注射液在与甲基多巴连用治疗高血压患者时,能够有效使血压下降,抑制炎症因子及心室重构指标水平,并下调TLR4/MyD88/NF-κB信号通路相关蛋白表达水平[35]。此外,复方丹参滴丸对妊娠期高血压表现出一定的疗效,能够改善患者的血液高凝状态和纤溶系统功能紊乱,改善妊娠结局[36]。

2.2 治疗冠心病西药与复方丹参滴丸联合治疗老年冠心病,经过疗程后,患者的血流动力学有所改善,血脂显著降低,减轻炎症反应,治疗结果较好[37]。丹参酮ⅡA磺酸钠辅助治疗冠心病能够明显改善患者血脂水平,降低炎症反应,显著提高患者治疗效果,且用药安全性高[38]。丹参联合氯吡格雷治疗冠心病可以提高临床疗效,调节NO、血栓素B2(TXB2)、内皮素-1(ET-1)水平,促进血管内皮功能恢复,比单独使用氯吡格雷有更好的治疗效果[39]。急性冠状动脉综合征是冠心病的一种严重类型,研究表明,丹参酮磺酸钠注射液与替罗非班合用能够显著降低急性冠状动脉综合征的复发率,改善血管内皮功能,提高患者生活质量[40]。丹参川芎注射液治疗冠心病不稳定性心绞痛患者时,在治疗周期后能发现患者的心血管功能、抗氧化功能有所提高,心绞痛发作次数及持续时间均减少,治疗效果显著[41]。给予丹参酮ⅡA磺酸钠辅助用药后,发现加用丹参酮ⅡA磺酸钠的冠心病心绞痛患者的有效率高于单用西药治疗的患者,能够改善血液流变学,降低炎症反应,调节血管内皮功能,使患者病情得到显著治疗[42]。

2.3 治疗急性心肌梗死复方丹参片与阿司匹林联合应用可以用来治疗急性心肌梗死,疗程结束后,发现患者的血管内皮功能和血流动力学指标有所改善,复方丹参片提高了阿司匹林对急性心肌梗死的疗效[43]。丹参酮ⅡA磺酸钠注射液也可用于治疗急性心肌梗死患者,它可以使患者的心功能改善[44],抑制炎性因子水平及心肌纤维化,纠正Th17/Treg免疫失衡,从而提高治疗效果,缓解患者病症[45]。

2.4 治疗高脂血症临床上治疗高脂血症常用的中药制剂为复方丹参滴丸,其联合西药在治疗高脂血症上表现出了显著疗效,可明显降低患者血清总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇的含量,相比单用西药时表现出更优效果[46]。除复方丹参滴丸外,丹参多酚酸盐同样被应用于临床上治疗高脂血症,其治疗结果显著,有助于改善患者病情[47]。

3 不良反应

随着丹参制剂被广泛应用于临床中,其不良反应的报道也逐渐增加,涉及全身多个系统及器官。最常见的不良反应为皮肤及其附件损伤,主要表现为皮疹、皮炎。其次为全身性损害,表现为发热、寒战、过敏性休克等。除此之外,还包括心悸、头晕、震颤、恶心、呕吐、咳血等,偶见局部静脉炎[48-50]。

丹参制剂的不良反应因素具体可分为药物因素和生理因素两大类。药物因素与药材质量、生产工艺、溶媒选择、储存稳定性、给药剂量、给药途径和联合用药等因素密切相关。不同产地的丹参之间存在含量差异,采用的干燥处理手法不同也会影响药材质量,这将直接影响丹参制剂的质量。由于全国每年对丹参的需求量不断增加,生产企业难以确保原材料的稳定性,可能会导致不同批次的制剂间存在有效成分的差异性。据研究表明,丹参注射液与氯化钠或复方氯化钠作溶媒时,会发生盐析反应,严重影响药效[49]。丹参酮ⅡA对光照较敏感,其磺酸盐类化合物丹参酮ⅡA磺酸钠易水解,长期储存下会产生轻微沉淀,且需避光保存,否则会影响有效成分的稳定性。药物剂量与不良反应的发生密切相关,当给药剂量过大时,会导致血液中药物浓度过高,出现皮疹、局部静脉炎等不良反应。丹参类注射液通常采用肌内注射、静脉注射或静脉滴注的方式给药,药物中的活性成分丹参酮及酚性结晶体与血浆蛋白结合产生致敏原,易发生过敏反应[51]。复方丹参片给药途径为口服给药,丹参性寒,长期用药会有腹泻、腹痛等不良反应发生[52]。有研究显示,丹参注射液与氟喹诺酮类药物联用时,会出现浑浊进而影响治疗效果。生理因素与患者年龄、个体差异等因素相关[53]。大量研究表明,患者年龄在50岁以上的中老年人群占多数,原因在于丹参制剂多用于治疗心血管疾病,患者多集中在中老年人群,并且其身体基础代谢水平较差,发生药品不良反应的风险更大[52]。有药物过敏史的患者发生不良反应的风险远大于无药物过敏史的患者。

不良反应的发生与药材质量、生产工艺、溶媒选择、储存稳定性、给药剂量、给药途径、联合用药、患者年龄和个体差异等原因密切相关,为避免或减少不良反应的发生,要加强对药物质量品质的把控,设计合理的用药方案、满足个体化用药、进行药物不良反应的监测与药物警戒,确保最大程度上减少患者发生不良反应。一旦出现不良反应,要积极应对,制定合理方案,减轻患者的不适。

4 结论与展望

CVD是危害人类健康的首要疾病,其影响因素较为复杂,受环境、生活不良习惯、饮食、心理健康等多因素的影响。目前我国CVD的患病率仍在持续升高,患病人数不断增多,病因复杂多样,对药物的需求量大,然而西医治疗常伴随着多种副作用和高成本,加重患者家庭负担,因此中医药在CVD的预防及治疗中起到越来越重要的作用。

丹参作为我国传统的中草药,受到广泛关注,大量研究表明丹参活性成分在治疗CVD中发挥着重要作用,已被制成多种剂型应用于临床当中。丹参具有多种药理活性,除了在心血管方面发挥作用外,丹参还具有神经系统保护作用[54]、肾损伤保护作用[55]、抗氧化[56]、抗肿瘤[57]及保肝[58]等作用。目前从丹参中提取分离得到的化合物已达百余种,其中具有活性的成分繁多,具体可以分为以丹参酮Ⅰ和丹参酮ⅡA为代表的脂溶性化合物和以丹酚酸A、丹酚酸B、丹参素为代表的水溶性化合物,除此之外丹参中还含有多糖类、丹参酯类、生物碱类及少量无机元素等[59]。因丹参发挥疗效的作用机制复杂,目前一些通过多途径、多靶点治疗的作用尚不清楚,缺乏相关的实验研究其物质基础和作用机制。而且丹参相关药物也缺乏高质量、大规模的临床试验证据,故需要对其还需进一步进行深入研究,从而提高丹参的疗效、减轻患者不良反应,同时将丹参及其制剂推广至其他国家的临床应用中,展现我国传统中药的优势。