硫酸沙丁胺醇治疗晚发型脊髓性肌萎缩症患儿临床疗效及安全性观察

冯艺杰，金佳宁，陈婷婷，王建华，姜源，高峰，毛姗姗

1.浙江大学医学院附属儿童医院神经内科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，浙江 杭州 310052

2.浙江大学医学院附属儿童医院发育行为科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，浙江 杭州 310052

3.浙江大学医学院附属儿童医院呼吸内科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，浙江 杭州 310052

SMA 是一种常染色体隐性遗传神经肌肉疾病，因染色体5q12-13区SMN1基因缺失或突变导致SMN 蛋白表达下降致病［1］。患者表现为四肢近端为主的进行性肌肉无力、萎缩，常伴多系统功能损害［1-3］。该病新生儿发病率约为1/10 000，中国人口SMN1突变携带率约1/42，居2岁以下婴幼儿致死致残性遗传病首位［1，4-5］。人体内SMN1基因高度同源的SMN2基因可编码合成少量完整的全长SMN 蛋白，帮助改善疾病表型［1，6］。根据发病年龄及所能达到的最大运动里程，SMA 可分为0（胎儿型）、Ⅰ（婴儿型）、Ⅱ和Ⅲ（晚发型）及Ⅳ型（成人型），其中Ⅰ～Ⅲ型在儿童期起病［1，4，6］。尽管SMA 已进入疾病修正治疗时代，但国内疾病修正治疗药物的可及性不高［7］。沙丁胺醇作为一种选择性β2受体激动剂，除广泛应用于呼吸系统疾病外，近年来少数国外研究报道其可通过增强骨骼肌肌力来改善SMA 患者肌无力症状［8-10］。本研究系沙丁胺醇治疗SMA 前瞻性单臂Ⅲ期临床研究，通过对Ⅱ、Ⅲ型SMA 患儿进行硫酸沙丁胺醇片口服治疗并随访6 个月，探讨沙丁胺醇治疗SMA的临床疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2020 年12 月—2022 年6 月就诊于浙江大学医学院附属儿童医院神经内科的SMA 患儿。纳入标准为经基因检测确诊SMA，且明确存在可归于Ⅱ型或Ⅲ型SMA 临床症状的2～17 岁患儿；监护人及8岁以上患儿签署知情同意书。排除标准：存在可能无法耐受沙丁胺醇治疗的共患病史或接受其他可能影响药物疗效的治疗史。本研究方案通过浙江大学医学院附属儿童医院伦理委员会审批（2020-IEC-026），并在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2000041208）。

1.2 药物治疗方案

所有患儿口服硫酸沙丁胺醇片（江苏亚邦爱普森药业有限公司，沙丁胺醇有效成分2 mg/片），初始剂量为每次1 mg，每日三次。口服1 周后如可耐受，第2 周剂量增加至每次1.5 mg，每日三次。以此剂量口服1 周后如患儿仍可耐受，在治疗第3 周起增量至每次2 mg，每日三次维持直至治疗6个月。

1.3 随访及疗效和安全性评估

治疗前所有入组患儿均完成运动功能量表评估、肺功能检查及用药安全性评估（包括心电图、超声心动图、血电解质、血常规、血生化等），并接受同等呼吸、康复、骨骼等的多学科管理指导。

分别于治疗第1、3、6 个月定期门诊随访，采集患儿在接受治疗后对运动功能、肺功能变化的主观报告或照护者主观报告。于治疗6个月复测运动功能及肺功能等指标，评估药物的治疗效果。

1.3.1 临床疗效评估 主要采用运动功能量表评估及肺功能检测：①运动功能量表评估。采用HFMSE 和RULM 运动功能量表评估分数作为主要疗效评价指标［11-14］。当HFMSE提升至少3分或RULM提升至少2分时，运动功能改善具有临床意义［15-16］。运动功能较强的可独走Ⅲ型患儿分别于基线和治疗6 个月完成6MWT，评估患儿运动耐力。②肺功能测定。肺功能采用用力呼气流量-容积曲线测定。以FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF 实测值及其占预计值的百分比（%pred）为肺功能评价主要指标。FVC%pred、FEV1%pred、PEF%pred三项均大于80%为肺功能基本正常，任意一项大于60%～80%为肺功能轻度下降，40%～60%为肺功能中度下降，40%以下为肺功能重度下降；FEV1/FVC%pred 至少92%为正常［17-18］。此外，患者及其照护者对治疗前后运动、呼吸功能变化的主观报告作为次要评价指标协助评估治疗反应。

1.3.2 安全性评估 分别于患儿治疗第1、3、6 个月时随访复查血常规、血电解质、心电图等评估用药安全性。依据既往研究文献［10-12，19-21］及沙丁胺醇常见不良反应，对药品成分过敏、心律失常、低血钾、骨骼肌震颤、躯体不适（恶心、呕吐、头晕）等进行评价。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件进行数据统计分析。计数资料采用例数（百分比）［n（%）］表示，计量资料采用中位数（上下四分位数）［M（Q1，Q3）］表示。采用Mann-WhitneyU检验比较组间一般临床资料，治疗前后运动量表评估分数、肺功能检测指标变化采用配对样本秩和检验。P＜0.05（双侧检验）视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SMA患儿一般情况

26 例患儿入组随访队列，男性10 例，女性16例；SMAⅡ型16 例，Ⅲ型10 例；起病年龄0.83（0.67，1.52）岁，起始治疗年龄为5.67（3.13，7.02）岁，病程2.54（1.31，4.71）年。25 例患儿基因分型为SMN1基因纯合缺失，仅1 例为复合杂合变异；患儿SMN2基因拷贝数除2 例为2、1 例为4，其余患儿SMN2基因拷贝数均为3。基线运动功能：17例患儿可独坐但不可独走，9例可独走。

2.2 沙丁胺醇对SMA患儿运动功能的影响

所有患儿均完成治疗6 个月门诊随访。25 例完成治疗6 个月时的HFMSE 量表评估，9 例 完成RULM 量表评估，7 例可独走Ⅲ型患儿完成6MWT 评估。运动功能量表评估结果显示，23例（23/26）患儿运动功能的改善具有临床意义，其中20例（20/25）患儿通过HFMSE 量表评估显示其运动功能改善具有临床意义。SMA 患儿治疗前后运动功能量表分数变化情况见表1。7例可独走Ⅲ型患儿口服硫酸沙丁胺醇治疗6 个月后，步行距离较基线增加30（15，52）m，相比基线显著提升（Z=－2.366，P＜0.05），见表1。上述结果提示，经沙丁胺醇治疗6 个月，SMA患儿运动功能显著提升。

表1 脊髓性肌萎缩症患儿沙丁胺醇治疗前和治疗6 个月时运动功能比较Table 1 Motor function of spinal muscular atrophy children before and after 6-month treatment with salbutamol[M（Q1，Q3）]

2.3 沙丁胺醇对SMA患儿肺功能的影响

15例SMA患儿完成肺功能检测，治疗前后肺功能变化情况见表2。肺功能检测结果显示经硫酸沙丁胺醇治疗6 个月后，患儿的肺功能FVC、FEV1和PEF 较治疗前显著提升（均P＜0.05），存在限制性通气功能障碍患儿由9例（轻度4 例，中度3 例，重度2 例）减少至4例（轻度1 例，中度1 例，重度2 例），提示沙丁胺醇治疗有助于改善SMA患儿的肺功能。

表2 15例脊髓性肌萎缩症患儿沙丁胺醇治疗前和治疗6个月时肺功能比较Table 2 Pulmonary function of 15 spinal muscular atrophy children before and after 6-month treatment with salbutamol[M（Q1，Q3），n=15]

2.4 沙丁胺醇治疗后SMA 患儿及照护者主观报告反馈

随访期间收集主观报告显示，相比治疗前，部分患儿经药物治疗1 个月咳嗽咳痰能力、运动耐力等即可得到不同程度改善。沙丁胺醇治疗6 个月后，15 例Ⅱ型患儿的发声力量、咳嗽咳痰力量、抗重力、独坐能力等得到提升；9 例Ⅲ型患儿独走时长和距离延长、运动疲劳感减轻。所有随访患儿均未报告运动、呼吸功能较治疗前出现明显退步情况。结果提示，SMA 患儿经沙丁胺醇治疗后运动功能、肺功能均有不同程度获益。

2.5 沙丁胺醇治疗后患儿不良事件发生情况

访视期间所有患儿共报告12 例次药物治疗后不良事件，集中表现为明显上肢为主的骨骼肌震颤及恶心、呕吐为表现的躯体不适。9 例患儿用药1周内报告骨骼肌震颤，其中3例同时报告躯体不适表现。所有不良事件在患儿用药两周后均自行缓解，提示沙丁胺醇口服用药相对安全。

3 讨论

SMA 患者因广泛表达于全身的“管家蛋白”SMN 蛋白缺乏，出现进行性肢体及躯干肌无力和萎缩，随疾病进展，常伴呼吸、循环、消化等多系统功能障碍，生存质量严重低下［22-23］。现已上市的SMA 疾病修正治疗药物Nusinersen、Risdiplam及基因疗法Zolgensma 均为靶向SMN基因的“SMN”依赖疗法［24］。虽然前两种药物在国内已上市并纳入医保，但由于疾病需终身用药及护理，患者家庭经济负担仍沉重。本研究在儿童期常见的晚发型（Ⅱ、Ⅲ型）SMA 患者中探索并初步观察到沙丁胺醇对SMA 患儿运动功能及肺功能的改善作用，为SMA 非“SMN”依赖治疗药物的研发提供新思路及临床实践依据。

研究发现，作为一种选择性β2受体激动剂，沙丁胺醇可作用于呼吸肌、骨骼肌，帮助提升肌力［8-12］。既往数项国外临床研究提示，沙丁胺醇可帮助改善SMA 患者的运动功能，提升肌力及运动耐力，减轻运动疲劳感［11-14］，但临床疗效仍存在争议［11-14，25］。一项意大利针对8 岁以下SMA 患儿的前瞻性病例对照研究表明，接受沙丁胺醇治疗患儿的HFMSE、RULM 运动功能量表评分与未经治疗患儿相比无明显差异［25］。但现有研究多为病例报道，观察例数偏少，且国内尚无相关研究开展，缺乏实践数据。本研究中，SMA 患儿在多学科团队管理下，经沙丁胺醇治疗后HFMSE 和RULM 评分显著改善，且接受沙丁胺醇治疗Ⅲ型患儿的6MWT 结果提示所有经治患儿行走耐力均有提升，而自然病史下Ⅲ型患儿即便在多学科团队管理下坚持康复训练，其运动耐力随病程延长仍呈下降趋势［26-29］，因此本研究初步证实沙丁胺醇对患者运动功能及耐力具有改善作用。

主观报告是一种临床结局评价指标，可作为对客观运动功能评估量表结果的补充。本研究治疗随访期间主观报告结果显示，部分沙丁胺醇治疗患儿用药1个月内肌肉力量即得到主观提升并可持续至治疗6 个月末，Ⅱ型患儿主要表现为抗重力运动相关能力的提升，Ⅲ型患儿则表现为独走能力改善，运动疲劳感减轻，这也与国外既往研究结果相符［11-14］。

自然病史下SMA患儿肺功能进行性下降，Ⅱ、Ⅲ型患儿FVC%pred年平均下降4.2%和6.3%［30-31］。本研究15 例SMA 患儿治疗前后肺功能随访结果提示，患儿口服沙丁胺醇6 个月后肺功能FVC、FEV1、PEF 改善显著，FVC%pred 等指标较基线无明显下降，部分存在轻中度限制性通气功能障碍患儿肺功能较基线提升。而既往研究中有关沙丁胺醇是否改善SMA 患者肺功能存在一定争议。一项意大利多中心、纵向、随机双盲、安慰剂对照Ⅱb 期研究显示，在接受12 个月沙丁胺醇治疗的Ⅲ型SMA成人患者中，以FVC为主的呼吸功能检测指标未见明显改善［25］。也有研究认为，SMA 儿童患者经沙丁胺醇治疗后的FVC、FEV1、呼吸模式等与未接受治疗患儿相比无明显差异［25］。但另有针对Ⅱ、Ⅲ型青少年患儿及成人SMA 患者的国外研究表明，沙丁胺醇治疗可显著改善患者的肺功能，尤其以接受治疗6 个月改善显著［11-14］。本研究结论与之相符。此外，结合治疗期间患者及照护者主观报告反馈，接受沙丁胺醇治疗的患儿，尤其是Ⅱ型患儿，在用药1 个月起发声力量、咳嗽咳痰力量等较前有所提升，反复呼吸道感染等呼吸道不良事件减少。尽管肺功能评估结果提示尚有部分患儿存在较严重通气功能障碍，但主观报告提示肺功能指标无显著改善的SMA 患儿接受沙丁胺醇治疗仍存在获益。

本研究随访期间，3 例患儿初次用药1 周内出现恶心呕吐，9 例患儿出现以上肢为主轻度骨骼肌震颤表现，在临床观察和随访中均为自行缓解，用药两周后未再出现相关表现。随访期间监测患者血电解质、心电图、超声心动图等，结果均无异常，提示耐受性良好，口服用药相对安全。

由于SMA 可原发或继发性影响外周肌肉、肺功能等，仅“SMN”依赖疗法可能无法满足患者对运动功能实现最大改善的需求［6，24］。目前认为SMA 治疗理想方案为“SMN”依赖与非“SMN”依赖联合疗法，即直接靶向运动神经元以提升SMN蛋白水平的同时直接作用于肌肉以改善运动功能的联合疗法［1，6，24］。因此，改善肌力的药物同样具备潜在研究价值。本研究初步提示口服硫酸沙丁胺醇可有助于提升晚发型SMA 患儿运动功能及运动耐力，帮助改善以FVC、FEV1、PEF 为主的呼吸功能，口服用药相对安全。研究提示，沙丁胺醇或可帮助提升外周血中SMN2-fl 转录产物水平，提高外周SMN 蛋白水平以帮助改善症状［13，32］。但因其药物分子不易透过血脑屏障，SMN2-fl 转录产物可能仅在骨骼肌而非运动神经元中的表达增强，因此沙丁胺醇是否可作为非“SMN”依赖辅助用药帮助稳定提升肌力、改善运动能力值得深入探索。国内较少有关硫酸沙丁胺醇治疗SMA 患者临床疗效的研究报道，本文资料可为口服沙丁胺醇治疗SMA 的临床疗效和安全性提供有价值的国内实践数据。由于罕见病患者群体特点，纳入患者例数及疗效观察时长受限，需进一步扩大样本量与入组范围、延长随访时间等研究探索沙丁胺醇长期改善SMA 运动功能的临床疗效及其作为非“SMN”依赖药物的应用价值。此外，长期应用β2受体激动剂是否会产生耐药性也需更长时间纵向研究深入探索。

志谢研究得到国家自然科学基金（82271735）、浙江省“尖兵”“领雁”研发攻关计划（2022C03167）支持

AcknowledgementsThis work was supported by the Natural Science Foundation of China (82271735),and Key R&D Program of Zhejiang Province (2022C03167)

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

©The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)