比较哌拉西林/他唑巴坦与头孢哌酮/舒巴坦经验性治疗儿童急性淋巴细胞白血病化疗后感染

蔡志明

（泉州市第一医院，福建 泉州 362000）

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童时期最常见的血液系统恶性肿瘤。目前化疗是ALL的主要治疗手段，化疗后骨髓抑制所带来的主要问题就是感染。化疗后感染是儿童最常见的并发症之一，特别是粒细胞缺乏伴发热（febrile neutropenia，FN）的感染，也是影响预后的主要因素之一。化疗后感染目前是国际和国内研究的热点。因此，本研究旨在分析总结感染的特点、致病菌的分布与耐药情况，指导抗生素的使用策略，以提高抗感染的成功率以及ALL治疗的预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2020年1月至2022年12月我院儿科初诊断的63例ALL患儿化疗后感染314次。患儿均采用中国儿童肿瘤协作组的急性淋巴细胞白血病2020方案（CCCG-2020-ALL）进行诊断与治疗。患者或家属对研究知情同意并签署知情同意书，本研究已获得我院伦理委员会的批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄为1个月至14周岁。②我院儿科初诊断ALL患儿。③化疗期间及化疗结束28 d内发生的感染。排除标准：①对哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦过敏者。②ALL复发患儿。③最终诊断为非感染者。

1.3 方法 抗生素应用原则与临床疗效的评价参照《实用抗感染治疗学》第2版及《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》建议，启动抗菌药物治疗。抗菌药物选择为我院采购的海南通用三洋制药有限公司生产的注射用哌拉西林/他唑巴坦或辉瑞制药有限公司生产的头孢哌酮/舒巴坦等。

1.4 观察指标 临床疗效的评价根据《抗菌药物临床试验技术标准》分为5级：痊愈、显效、进步、无效、无法评价。有效率=（痊愈例数+显效例数）/组内总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件进行数据处理，计数资料以例数、百分率（n，%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 感染部位分布 在314次感染病例中，61次检出病原。明确部位的感染以肺部感染最多，发生97次，检测病原13株；上呼吸道感染41次（9株），口腔感染24次（2株），消化道感染21次（3株），肛周感染7次（2株），泌尿道感染3次（1株），导管相关感染4次（3株），不明部位感染85次。发生血流感染30次（32株），其中2次检测细菌混合真菌感染。

2.2 感染的病原体分布 对患者的血液、呼吸道、消化道、中段尿及感染局部病灶标本进行细菌培养、真菌培养、病毒核酸或肺炎支原体等实验室检测及影像学评估临床证实感染的病例共63株，其中革兰阴性菌（G-菌）24株，革兰阳性菌（G+菌）13株，真菌13株，病毒9株，肺炎支原体4株。在所有感染中，检出细菌37株，检出率11.78%，G-菌（7.64%）检出率高于G+菌（4.14%）。

2.3 细菌感染的病原种类与分布 革兰阴性菌如下：大肠埃希菌6株、肺炎克雷伯杆菌3株、铜绿假单胞菌3株、嗜麦芽窄食单胞菌2株、空肠弯曲菌2株，鲍曼不动杆菌1株，阴沟肠杆菌1株、鼠伤寒沙门菌1株、脆弱拟杆菌1株、黏膜莫拉菌1株、龋齿放线菌1株、温和气单胞菌1株、水生棒状杆菌1株。革兰阳性菌如下：金黄色葡萄球菌2株、肺炎链球菌1株、缓症链球菌2株（包括：草绿色链球菌1株、停乳链球菌1株）、凝固酶阴性葡萄球菌6株（包括：表皮葡萄球菌4株、人葡萄球菌2株）、肠球菌2株（包括：屎肠球菌1株、粪肠球菌1株）。

2.4 培养阳性结果中G-菌药物敏感性分析 对检出的G-菌中的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌共13株的药物敏感性试验结果如下：所分析的G-菌对哌拉西林/他唑巴坦仍高度敏感，对碳青霉烯类未出现耐药，上述细菌对左氧氟沙星敏感性高于60.00%。见表1。

表1 培养阳性结果中G-菌药物敏感性分析（%）

2.5 培养阳性结果中G+菌药物敏感性分析 对检测到G+菌中金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌共10株药敏情况结果如下：所有金黄色葡萄球菌对环丙沙星、庆大霉素均敏感，对替考拉宁、万古霉素及利奈唑胺均未出现耐药，对氨苄西林、青霉素均耐药。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌占50.00%。见表2。

表2 培养阳性结果中G+菌药物敏感性分析（%）

2.6 诊断细菌感染病例中抗生素使用频次及有效率分析 头孢哌酮/舒巴坦有效率为71.28%。而哌拉西林/他唑巴坦有效率为85.91%，美罗培南有效率为87.80%。治疗无效者5例，其中2例在就诊时表现为脓毒性休克迅速进展死亡，2例检出嗜麦芽窄食单胞菌感染，1例放弃治疗。抗生素联合用药，提高有效率达91.53%。哌拉西林/他唑巴坦与头孢哌酮/舒巴坦治疗的有效率比较，差异有显著意义，P＜0.05。见表3。

3 讨论

ALL是一种异质性造血系统恶性增殖性疾病，是儿童时期最常见的恶性肿瘤。目前化疗仍是ALL的主要治疗手段。化疗后所要面临的主要问题包括化疗后骨髓抑制、免疫功能下降、营养不良及不同程度的各种感染。各种并发症往往不是单独发生，而是常常多种并存，相互影响。化疗后感染，是儿童最常见的并发症之一，特别是中性粒细胞缺乏期的感染，也是影响预后的主要因素之一[1]。

本研究显示，G-菌中以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌为主，大肠埃希菌，产ESBLs比例高，但哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦及碳青霉烯类仍具有较高敏感性[2]。G+菌以金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌为主，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌检出率占50.00%，而凝固酶阴性葡萄球菌逐渐将取代其成为血液肿瘤治疗相关的主要G+致病菌，其中主要是表皮葡萄球菌在2021年CHINET检测结果显示MRSE检出率高达80.7%，其他MRSCNS耐药率也有77.7%[3]。致病菌分布情况与近期我院细菌耐药性检测相关报道相似[4]。

对本研究细菌培养药敏结果分析，检测到的G-菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦及碳青霉烯类均高度敏感，G+菌对替考拉宁、万古霉素及利奈唑胺敏感，符合我院细菌耐药监测结果[4]。另外，庆大霉素及环丙沙星药敏结果中葡萄球菌株均敏感，但G-菌株对其敏感性较差。指南及国内儿科感染学专家推荐轻中度风险的中性粒细胞缺乏并发热患者使用哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦等β-内酰胺酶抑制剂复方制剂[5-6]。本研究提示哌拉西林/他唑巴坦联合庆大霉素或环丙沙星，可覆盖化疗后感染的主要致病菌，对不明细菌或混合感染可以减少特殊使用级抗菌药物的应用。庆大霉素及环丙沙星价格低廉、容易获取，与哌拉西林/他唑巴坦联合使用的性价比与可及性会明显优于美罗培南联合万古霉素。

2020年版β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识，比较哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对G-菌、G+菌及厌氧菌均有相似的广谱抗菌活性。不同的是粪肠球菌及屎肠球菌对前者敏感，嗜麦芽窄食单胞菌对其耐药，而后者则相反[7]。本研究，ALL患儿化疗后中性粒细胞缺乏并发热，使用哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦治疗均有较高的有效率（85.91%，71.28%），但前者更有优势。主要致病菌对哌拉西林/他唑巴坦耐药率低，且优于对头孢哌酮/舒巴坦，这与国内报道相似[4]。临床治疗过程中部分效果不佳而调整为美罗培南加（或不加）万古霉素的病例很少。有报道产ESBLs的大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌分别高达54.5%及40.9%[8-9]，3代头孢菌素的细菌耐药率居高不下令人担忧，有报道头孢曲松对大肠埃希菌的耐药率为53.7%～81.0%[5-6]，氨基糖苷类抗生素的肾毒性不适合儿童长期使用，美罗培南与万古霉素作为特殊性使用抗生素的抗菌谱有其局限性，且价格昂贵。近年，随着碳青霉烯类及万古霉素的广泛应用，细菌对其耐药率也在增加[10-11]。2021年CHINET中国细菌耐药性监测分析，哌拉西林/他唑巴坦对肺炎克雷伯菌耐药率25.2%，对肠杆菌科细菌耐药率18.4%[3]。因此，结合国内外有关哌拉西林/他唑巴坦在儿科化疗后中性粒细胞缺乏的应用经验[5]，综合分析提示哌拉西林/他唑巴坦作为ALL儿童化疗后感染的经验性治疗的优选。

2021年CHINET数据显示：嗜麦芽窄食单胞菌在所有临床分离菌株中排第8位，占比2.78%。嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类、氨基糖苷类、哌拉西林/他唑巴坦天然耐药，对左氧氟沙星、复方磺胺甲噁唑的耐药率较低[12]。本研究中检出嗜麦芽窄食单胞菌的2例患者均未规范使用复方磺胺甲噁唑预防肺孢子菌感染。因此，常规预防性使用复方磺胺甲噁唑，可能减少白血病儿童的嗜麦芽窄食单胞菌感染概率。

综上所述，化疗作为儿童ALL的主要治疗方法，导致骨髓抑制，容易发生感染。哌拉西林/他唑巴坦广谱与头孢哌酮/舒巴坦抗菌活性培养结果的病原分布情况，仅代表本地区、本单位，甚至仅本科室的情况特点，与其他地区单位存在差异。因此，建议各个单位结合本地的情况制定适合的抗生素使用策略。