基于“肝肾同源”学说探讨柔肝化纤颗粒治疗慢性肝病的研究进展*

甘钧元，陈创欢，王振常，庞秋琳，梁秋雨

1 广西中医药大学研究生学院,广西 南宁 530000； 2 广西中医药大学附属国际壮医医院，广西 南宁 530000

慢性肝病是一种由病毒感染、长期胆汁淤积、大量酗酒及口服药物等病因导致肝脏出现慢性损伤的临床常见疾病，主要包括病毒性肝炎、胆汁淤积性肝病、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝病、肝硬化、肝癌等［1］。肝纤维化和肝硬化是造成慢性肝病迁延不愈的主要因素。根据资料显示，在全球范围内，乙型肝炎病毒（Hepatitis B vir，HBV）感染仍影响约3.5亿人，每年有60 万人因肝硬化、肝细胞癌而发生死亡［2］。在中国，由HBV感染引起的肝硬化和肝细胞癌的百分比分别为60%和80%［3］。

中药复方柔肝化纤颗粒具有滋补肝肾，解毒祛瘀的功效，可以进一步延缓肝纤维化、肝硬化的进展，在多项临床研究中取得了不错的治疗效果。笔者在CNKI 数据库中以“柔肝化纤颗粒”“肝纤维化”“肝硬化”为检索词，对截至2021年4月已发表的文献进行了全面检索。共检索到36 篇文献2878 例病例，通过总结相关研究成果，基于“肝肾同源”学说探讨柔肝化纤颗粒治疗慢性肝病的研究进展。

1 “肝肾同源”学说对慢性肝病的认识和发展

1.1 “肝肾同源”学说的理论基础“肝肾同源”又称为“乙癸同源”，是指肝和肾的结构和功能虽然不同，但它们有着相同的起源，并与生理和病理息息相关，故可用“肾肝同治”的治疗原则进行治疗。有关于“肝肾同源”的理论记载最早始于《黄帝内经》，其含义主要体现在三个方面：一是肝藏血，肾藏精，精血同生；二是肝肾同居下焦，内寄相火，相火源于命门；三是肝和肾虚实密切相关，相互制约，治疗时更应注重兼顾两脏。明代李中梓结合前人的理论认识，在《医宗必读》中提出了“肝应东方甲乙，肾应北方壬癸”，肝藏血，肾藏精，精聚成髓，精髓转化为血，体现了精血同源的密切关系，而肝和肾通过精血这一中心环节联系，故可谓“乙癸同源”。肾精不足容易引起肝血亏虚，肝血不足也会导致肾精亏虚，最终肝肾亏虚，因此，治疗时应肝肾同治。综上所述，“肝肾同源”学说的理论基础历史悠久，对于指导现代临床运用中医药治疗疾病仍有很大的意义。

1.2 慢性肝病的病因病机慢性肝病是西医的说法，其最主要的病理阶段是肝纤维化和肝硬化。肝纤维化是慢性肝病患者都会形成的一种可逆性瘢痕反应［4］，肝硬化则是肝纤维化的进一步发展，其主要特征是弥漫性肝纤维化及假小叶形成［5］，如果不能阻止它们的发展，就会发生肝癌而死亡。慢性肝病在古代中医典籍中并无具体病名，按照其发病特点、临床症状，可归属于“肝着”“胁痛”“黄疸”等范畴，当出现腹水，消化道出血及癌变等并发症后可称为“臌胀”“癥瘕”“积聚”。《素问》云：“邪之所凑，其气必虚。”《灵枢》云：“邪之所在，皆为不足。”可见慢性肝病为因虚致病，此虚可谓肝肾阴虚，缘由肝脏内寄相火，体阴而用阳，久病肝体阴血亏损，肝气虚衰，肝用失常，而肝肾同源，肝肾精血相互滋养滋生，肝阴虚就会引起肾阴虚。肾主水，肝主木，五行之中，水可生木，故肝为肾之子，肝肾共同受肾脏所藏精气的滋养，若肾精亏乏，不能涵养肝木，肾阴虚亦能发展成肝阴虚，肝肾同盛同衰，相互影响可导致肝肾阴虚进而发为本病。余瀛鳌［6］教授提出肝硬化的病因主要是由于肝体日久虚损而发病，因乙癸同源，可累及肾腑，导致气滞血瘀，水停腹中，形成臌胀。张俊富［7］教授根据“肝肾同源”“肝病传脾”等中医理论，得出肝纤维化的病机基础在于湿热疫毒久蕴于体，导致肝肾阴血耗伤，引发肝病传脾，最终肝、脾、肾三脏共同虚弱受累，致肝纤维化进一步发展，甚至出现肝硬化。陈建杰［8］教授以《医宗必读》中“乙癸同源，肾肝同治”为指导思想，认为肝纤维化的病因病机是机体感染湿热邪毒，导致脾失健运，肝失疏泄，邪盛而脾肾、肝肾亏虚，久之迁延不愈而形成肝纤维化，临床上运用滋水涵木、滋肾养肝疗法治疗肝纤维化是重中之重。

说明慢性肝病的病变主要部位在肝，与肾关联密切，其病因病机离不开肝肾阴虚这个主要因素。《叶案疏证》提出：“肝为刚脏，非柔不可”，柔肝即是滋补肝肾，所以，凡是因水虚木燥、木失滋荣而引起的肝肾阴虚，皆可用滋补肝肾之法治疗。

2 中医“肝肾同源”学说与柔肝化纤颗粒的关系

慢性肝病的病因病机复杂多变，而中医药正好具有多成分调节、多靶点治疗的综合调理优势，如何运用中医药抗肝纤维化及延缓肝硬化进程已成为当今研究的重点。王振常［9］教授以中医“肝肾同源”学说为指导思想，运用其丰富的肝病治疗经验，结合全国名老中医林沛湘和关幼波教授治疗慢性肝病经验方创立了柔肝化纤颗粒，方药主要由生黄芪、黄精、枸杞子、生牡蛎、鳖甲、虎杖、薏苡仁、泽兰、鸡内金、橘红、黑枣组成。王振常［9］教授遵从中医理论“肝肾同源”思想，认为肝肾阴虚的病因病机贯穿于慢性肝病整过程，患者久病亏虚，肝肾阴血耗伤，势必肝体失用，疏泄失常，气机不畅，瘀血停滞而致本病。因此重用黄芪补气利水托毒外出、祛邪扶正以调补肝肾气血；黄精滋肾益精、补脾益气；枸杞子滋补肝肾、补益精血；生牡蛎、鳖甲联用益阴潜阳补肝肾、软坚散结兼化痰；肝主藏血，脾主统血，湿热瘀毒相互搏结，日久不除则会引起肝脾失运不调，气虚血瘀阻络，从而导致慢性肝病的进一步发展，故用虎杖清热解毒利湿、活血祛瘀化痰；薏苡仁健脾利水、清热祛湿，泽兰活血祛瘀；而肝病易传脾，《医学衷中参西录》有言：“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中土，俾中土气化敦厚，以听肝木之自理”，辅以鸡内金消食健脾胃，橘红行气醒脾调中，黑枣补中益气、调和诸药。由此可见，在“肝肾同源”学说指导下，以滋补肝肾治则为主，解毒祛瘀疗法为辅的柔肝化纤颗粒起到了攻补兼施、扶正祛邪的重要作用，实为治疗慢性肝病的专病专方。

3 基于“肝肾同源”学说指导下柔肝化纤颗粒治疗慢性肝病的研究进展

3.1 柔肝化纤颗粒治疗肝纤维化的实验研究杨删等［10］通过采用CCl4复合法制作肝纤维化模型，发现使用柔肝化纤颗粒治疗的大鼠肝脏中肝小叶结构趋于正常且纤维化分级较低，血清卵泡抑素（serum follistatin，FS）含量显著高于模型组（P＜0.01）。FS 是由机体产生的一种生物活性物质，主要特点是富含肝聚集性，可以促进肝细胞增殖，减少肝纤维化的产生。因此，柔肝化纤颗粒可能通过调控FS 表达机制起到抗肝纤维化的作用。

王振常等［11-14］进一步验证了“肝肾同源”学说在指导肝纤维化治疗中的具体应用，在多项大鼠肝纤维化模型研究中发现，柔肝化纤颗粒可以通过调节基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）与 其 抑 制 剂2（tissue inhibi tor of matrix metalloproteinase 2，TIMP2）之间的比例、调控激活素A（activin，ACT A）和血清FS 的表达以提升肝细胞再生率，降低肝细胞死亡率，从而起到抗肝纤维化作用，并且发现柔肝化纤颗粒联合骨髓干细胞移植治疗肝纤维化大鼠具有明显改善肝功能、降低肝纤维化程度的作用。骨髓干细胞具有自我修复和更新的作用，中医“肝肾同源”学说则认为，肾藏精，肝藏血，肾中精气与肝中血气相互化生、相互滋养，骨髓干细胞和“肝肾同源”学说理念不谋而合，为治疗肝纤维化提供了可参考的实验资料。

为了深入研究柔肝化纤颗粒抗肝纤维化的作用机制，韦冬钰等［15］采用120只SPF级大鼠构建肝纤维化模型，发现用柔肝化纤颗粒进行干预治疗后，与正常对照组相比，治疗组中一氧化氮及内皮素1 水平均明显降低，肝动脉和肝静脉的始增时间均显著延长。中医学说整体观念认为人体是一个有机整体，肝藏血，肾藏精，人体主要通过“精血”这一中心枢纽完成日常的微循环活动。这说明微循环的病变可以引起肝肾之间的精血变化，促使肝纤维化发生并发展。同时也验证了“肝肾同源”的假说，表明柔肝化纤颗粒可能主要通过降低血清一氧化氮与内皮素1 水平来进一步延缓肝纤维化的进展。

吴姗姗等［16］研究发现，柔肝化纤颗粒对肝纤维化有明确的治疗作用，不仅可以通过基质细胞衍生因子（stromal cell derived factors，SDF-1）/趋化因子受体（stromal cell derived factors，CXCR4）轴激活骨髓间充质干细胞归巢相关基因和蛋白表达，还可促使干细胞向肝纤维化的肝脏组织聚拢，同时提升受损肝脏募集干细胞的能力，从而修复受损肝脏，二者联用可优势互补，具有协同增效作用，进一步证实了“肾生骨髓，髓生肝，肝肾同源”的中医学说。

综上所述，大量的动物实验研究充分证实了中医“肝肾同源”学说在肝纤维化治疗上的指导作用，包括以其为理论基础应用柔肝化纤颗粒治疗肝纤维化、肝硬化取得良好疗效。其主要作用机制可能与FS 水平、MMP2 与TIMP2 之间的比例、ACT A 表达、一氧化氮和内皮素1 水平、干细胞相关基因（SDF-1、CXCR4）和蛋白表达，以及联合骨髓干细胞移植治疗等因素相关，也为“肝肾同源”学说指导临床治疗慢性肝病提供了有说服力的实验证据。

3.2 柔肝化纤颗粒治疗肝纤维化的临床研究以“柔肝化纤颗粒，肝纤维化”为关键词，在CNKI 全面检索应用柔肝化纤颗粒治疗肝纤维化的随机对照试验，经筛选共选入6 篇文章，合计536例患者，见表1。

表1 柔肝化纤颗粒治疗肝纤维化的临床研究

表1 中柔肝化纤颗粒+对照组的平均有效率明显高于对照组，可见柔肝化纤颗粒+对照组较对照组有较好的疗效。现代药理学研究证明，柔肝化纤颗粒中的关键活性物质有黄芪、黄精、鳖甲、枸杞子、牡蛎等，具有滋补肝肾，延缓纤维化、提高免疫力及保肝的作用。其治疗作用可能为：1）非免疫调节作用。谌卫龙等［23］研究发现，黄芪总黄酮剂量组治疗CCl4诱导的肝纤维化模型大鼠肝功能较治疗前好转，法尼酯衍生物X 受体（farnesate derivative X receptor，FXR）的表达上调，肝脏炎症细胞浸润和肝纤维化明显减轻，说明黄芪总黄酮的抗炎、抗氧化作用可能与FXR 表达有关。王晓慧等［24］证实了黄精可能通过调节血清转化生长因子β1（transforming growth factor，TGF-β1）和细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）水平起到抑制细胞外基质的生成，改善炎细胞浸润，以及保护肝细胞的作用。熊莎［25］研究发现，鳖甲中的主要有效成分是多肽物质，它可以通过抑制炎症反应、活化增生的肝星状细胞系（hepatic stellate cell line，HSC-T6）以及细胞外基质增多，达到抗肝纤维化的药理作用。2）免疫调节作用。张志涛等［26］研究表明，枸杞多糖（LBP）通过抑制细胞因子白细胞介素1（interleukin，IL-1）、白细胞介素6（interleukin，IL-6）、肿 瘤 坏 死 因 子α（tumor necrosis factor，TNF-α）水平，改善体内免疫功能反应，达到促进肝细胞生成和抑制肝纤维化进程的作用。代春美等［27］研究显示，牡蛎含有多种蛋白质、糖原、氨基酸等化学物质，作用主要是提高免疫力、保肝护肝降酶、抗氧化、抗肿瘤等。

3.3 柔肝化纤颗粒治疗肝硬化的临床研究以“柔肝化纤颗粒”“肝硬化”为关键词，在CNKI 全面检索应用柔肝化纤颗粒治疗肝硬化的随机对照试验，经筛选选入9篇文章，合计540例患者，见表2。

表2 柔肝化纤颗粒治疗肝硬化的临床研究

表2 中柔肝化纤颗粒+对照组的平均有效率明显高于对照组，可见柔肝化纤颗粒+对照组较对照组有较好的疗效。柔肝化纤颗粒联合西药治疗肝硬化取得了不错的临床疗效，能很大程度上改善患者的肝功能、凝血功能、肝纤维化四项、氧化应激、乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）、炎症因子、肝功能分级（child-turcotte-pugh，CTP）评分、肝脾超声、腹水分级、中医证候积分等临床指标，同时缓解患者胁肋隐痛、腹部胀满、腰膝酸软、口干潮热、颧红盗汗、头晕耳鸣、失眠多梦、乏力纳差等肝肾阴虚之证候。概述而论，柔肝化纤颗粒的中医治疗作用机制主要是通过滋补肝肾、解毒祛瘀疗法来调整机体肝肾阴虚状态，达到延缓肝硬化进程的治疗效果。

4 总结与展望

随着现代生活水平的逐渐提高，慢性肝病的发病率也在上升，但对于治疗该病尚未有痊愈的方法。中医药治疗慢性肝病的历史由来已久，现代许多研究显示中药复方柔肝化纤颗粒治疗该病不仅副作用少，而且临床效果佳，同时也取得较大成效。“肝肾同源”学说对中医药认识及治疗慢性肝病提供了坚实的理论基础，但诸多中医滋补肝肾之方治疗该疾病的作用机制还没被完全阐述清楚，今后中医科研工作者仍需对中医药方开展更多大样本、大数据的挖掘，进一步探讨、研究和证实其切实有效性，以期为“肝肾同源”学说指导中医药治疗慢性肝病提供更多可靠可行的临床方案。