基于古籍医案方药数据挖掘的急性呼吸窘迫综合征防治探析*

陈一凡，李 雁，程 淼，曾燕鹏，邹 乔，孔煜荣，陈 瑜

北京中医药大学，北京 100029

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种导致肺血管通透性和肺质量增加而肺含气组织减少的急性弥漫性炎症性肺损伤［1］，可由新型冠状病毒感染（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）［2］、严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）［3］和脓毒症［4］等多种肺内外因素诱发，以难治性低氧血症和进行性呼吸窘迫为主要临床表现。中医学多依据其表现将其归属于“暴喘”“喘脱”“喘厥”等范畴，在数千年的临床实践经验中积累了诸多特色理法方药，取得了良好的疗效，中医药在挽救并发ARDS 的重症患者方面发挥了重要作用［5-9］。目前，关于ARDS的中医辨证论治标准尚未形成统一意见，方药应用规律研究也多基于现代文献［10-11］。因此，系统梳理相关中医古籍文献，对其方药运用特点进行挖掘分析，可为多种急性呼吸道传染病及其他因素诱发ARDS的早期防治提供启发与参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源分别以“暴喘”“喘脱”“喘厥”为检索词，以“正文”为检索范围，检索《中华医典（第5版）》电子软件中“医论医案类”古籍文献资料。

1.2 条目筛选纳入：含有防治暴喘、喘脱、喘厥内服方药的条目。排除：1）重复的医论医案；2）仅阐述治则治法，未明确阐述方药者；3）仅罗列前人治验，未表明医家自身观点者。

1.3 信息提取与标准化处理根据纳入和排除标准对检索所得条目进行筛选，并在Excel 软件中将古籍医案中的方药信息进行录入整理。以《中华人民共和国药典（2020 版）》及《中药学（第十版）》（“十三五”规划教材）为参考，对中药名称进行标准化处理，如将“白蔻仁”“蔻仁”统一为“豆蔻”将“黑丑”“白丑”统一为“牵牛子”等；涉及的10 种中成药（舒肝散、神犀丹、牛黄丸、舟车丸、竹沥达痰丸、黑锡丹、玉枢丹、礞石滚痰丸、滋肾丸、益元散）不纳入药物统计。

1.4 统计学方法将Excel 方药数据库导入古今医案云平台（V2.3.5），建立《古籍医案方药数据库》，对方药组成进行描述性分析，并应用聚类分析、复杂网络分析等方法进行统计学处理。

2 结果

以“暴喘”“喘脱”“喘厥”为检索词对正文进行检索，分别得到100、29、35 项条目，根据纳入及排除标准进行筛选，最终共纳入53首方剂，包含189种药物，所有药物出现总频次共计571次。

频率=频次/53×100%

2.1 高频用药分布出现频次5 次及以上的药物共35种，其分布见表1。

表1 高频用药分布表情况

2.2 中药四气分布对所有药物的四气性质进行统计分析，发现以温性药（128 次，22.42%）、寒性药（118 次，20.67%）、平性药（91 次，15.94%）居多，其分布见图1A。

图1 中药四气、五味、归经分布雷达图

2.3 中药五味分布对中药五味属性进行统计分析，结果以甘味药（261 次，45.71%）、苦味药（208 次，36.43%）、辛味药（205 次，35.90%）居多，其分布见图1B。

2.4 中药归经分布经统计，所有处方中的药物归经多归属于肺经（349 次，61.12%）、脾经（201次，35.20%）、胃经（199 次，34.85%）、心经（170次，29.77%）、肾经（121 次，21.19%）、肝经（109 次，19.09%）、大肠经（58 次，10.16%）、膀胱经（50 次，8.76%）等，其分布见图1C。

2.5 高频用药聚类分析将使用频次在7 次及以上的21 种高频使用中药以欧氏距离、最长距离法进行聚类分析，以圆形竖向聚类图进行展示，见图2。

图2 高频用药聚类分析

2.6 关联规则分析将古籍文献中涉及的药物进行关联规则分析，依次按照共现度、置信度进行排序，保留置信度在0.5 以上的关联药物。“陈皮→茯苓”的共现度为17，表示陈皮、茯苓同时出现的方剂共有17 首；“半夏、茯苓→陈皮”置信度为0.92，表示“半夏、茯苓”出现时，“陈皮”出现的概率为0.92。3种药物相关联者共5项，两种药物相关联者共14项，见表2—3。

表2 三种药物关联分布表

表3 两种药物关联分布情况

2.7 复杂网络分析对古籍医案中涉及的药物进行复杂网络图分析，设置边权重为16，得到古籍医案方药的核心组成为：陈皮、半夏、茯苓、紫苏子、苦杏仁、厚朴、白术、人参、泽泻。

3 讨论

ARDS 可参照中医学“暴喘”诊治，《中医急诊学》［12］指出其多因感受温热邪毒、外伤、产褥或厥脱重症等，导致肺气壅痹，肺失肃降，气机紊乱，气逆于上，或肺气衰败，宗气外泄而卒发呼吸频数和窘迫等症，并将其分为热毒闭肺、肺热腑实、正虚喘脱3 种主要证候类型进行论治。本研究聚类分析结果则显示，中医古籍医案处方的高频用药大致可分为5 类：半夏、茯苓、陈皮为第一类；甘草为第二类；芦根、石膏、苦杏仁、紫苏子为第三类；麦冬、五味子、生地黄、川贝母、牛膝为第四类；郁金、枇杷叶、厚朴、生姜、人参、白术、泽泻、肉桂为第五类。可见古代医家对此类疾病的防治不仅重视祛邪外出，亦不忽视扶正固本，其方药应用可促进现代中医理法方药体系的丰富与完善。

3.1 祛邪之道重在化痰湿、清热毒、理气郁、逐血瘀聚类分析及关联规则分析结果提示，“半夏-茯苓-陈皮”为古代医家常用角药，亦为二陈汤之主要成分，《万病回春》载其：“主痰气闭塞”，《医林纂要》中言：“橘皮之甘苦辛温，主于行气，润命门，舒肝木，和中气，燥脾湿，泻肺邪，降逆气，故每合半夏为治痰之佐……茯苓生土中而味淡，专主渗土中之湿。”有文献［13］依“肺为贮痰之器”指出，“痰饮”为ARDS 的关键致病因素，“气化失司，痰饮停聚”是ARDS 发病的关键。《临症经应录》及《王旭高临证医案》中分别因“湿邪内蓄，浊结气聚”“阳气不宣，浊气凝聚”之病机而选用。

“紫苏子-苦杏仁”“石膏-苦杏仁”亦是挖掘分析结果所示关联药对，可归属一类。《神农本草经》言杏仁“主咳逆上气”；《药性论》云其可“疗上气喘促”；《药品化义》记载：“苏子主降，味辛气香主散，降而且散，故专利郁痰。咳逆则气升，喘急则肺胀，以此下气定喘。”《本草衍义》亦言其可“治肺气喘急”。二药相伍，为《滇南本草》之苏子散组成，其方主治“喉内痰声如拉锯”“咳嗽吼喘”等症。《剑慧草堂医案》中指出患者“咳呛痰鸣”之表现属“肺风痰喘”，此药对配伍平肝熄风之品而“防喘厥变幻”；《张聿青医案》中因“寒湿痰交阻肺胃”所致“痰喘气逆”，此药对配伍温肺和胃降气之属以防“喘脱之虞”。《旌孝堂医案》中则因“风邪犯肺，肝气横逆”而见“咳逆不已”“卧难右侧”等症，用其佐疏肝宣肺之品而不至“喘厥”。《神农本草经》又云石膏“主……心下逆气，惊喘……不能息。”《本草经疏》则载其能“散阳明之邪热，降手太阴之痰热”而治“足阳明胃经邪热炽盛”兼“手太阴病”所致“喘息咽热”。《张聿青医案》指出：“肺主右降，胃府居于肺下，肺胃之分，久为痰湿占踞之区，一朝而塞其右降之路，所以暴喘不止”，患者又兼“气火上逆，浊邪化燥”，故以石膏、杏仁清火降气，太阴阳明同治，兼以温化、清化痰湿而治此病。《王旭高临证医案》亦因“温邪挟积，肺胃之气阻窒”而用此药对以清解实邪。

此外，高频用药中尚有芦根、甘草、川贝、郁金等品，蕴清热解毒化瘀之思想于其中。《本草纲目》言芦根“甘能益胃，寒能降火”。《玉楸药解》云其可“清降肺胃”。《本经》谓甘草“主五脏六腑寒热邪气”兼能“解毒”。《别录》则载其可治“烦满短气，伤脏咳嗽”，又能“通经脉，利血气”。《本草别说》云贝母“能散心胸郁结之气”。《圣济总录》中更常以贝母、甘草、杏仁三者同用而治暴喘暴嗽。《本草从新》言郁金“能开肺金之郁”。《本草汇言》认为“其性轻扬，能散郁滞，顺逆气”。现代有医家［14］认为，“热、毒、瘀”为ARDS 主要致病因素，亦有医家［15］指出，因热毒互结犯肺，气滞血瘀络闭而可见发热、喘促、唇甲面色青紫、舌质紫黯、脉数等ARDS 常见临床表现。故可酌情辨证施用此类方药。

3.2 扶正之法可分益心肺、健中土、补肝肾、培气血高频用药聚类分析提示，麦冬、五味子、生地黄可归属一类。麦冬，《别录》载其可“定肺气，安五脏”。《用药心法》谓其“补心气不足及治血妄行”。五味子，《本经》言其“主益气，咳逆上气”，《千金方》生脉散即用麦冬、五味子与人参相合，治“热伤元气”“津枯液涸”。《王旭高临证医案》中治一患者“热邪内炽，逼血上行”，以麦冬、五味子、西洋参与大队凉血滋阴之品相伍，而防其“下厥上竭，冲溢喘脱”。生地黄，《药性论》云其能“补虚损，温中下气，通血脉”。《丁甘仁医案》中一患者“肺金化源告竭，龙雷之火飞越升腾”，丁氏“颇虑喘脱之险”，急用麦冬、五味子、生地黄佐以凉血清热之类以熄火救源。故麦冬、五味子、生地黄相配，可益心肺之气，又养肺肾之阴，而急固喘者耗伤之气阴。

由关联规则分析可知，茯苓常与白术、泽泻、甘草等药同用。《本经》载茯苓主“胸胁逆气”“咳逆”，《药性论》亦云其“主肺痿痰壅”。《医学启源》言白术能“和中益气”“强脾胃”，与茯苓相伍，常用治“胸满”“心下逆满”之症。《药品化义》谓泽泻可“清润肺气，通调水道，下输膀胱”，治“热在上焦气分，宜用泽泻、茯苓以清肺气，滋水之上源也”。甘草，归心、肺、脾、胃经，《伤寒论》茯苓甘草汤以茯苓、甘草二者益津和中，兼以桂枝、生姜固卫解表而治水气。《剑慧草堂医案》载一患者“痰饮泛滥，喘促不相接续……喘脱堪虞”，即用茯苓、白术合以逐痰化浊、重镇降逆之品以救急。《千里医案》中为“防湿浊阴邪上逆喘脱”，而用茯苓、白术、泽泻与温阳利水之品相合，寓五苓散之意于其中，可防水气凌心射肺。故茯苓、白术、泽泻、甘草相伍，培土生金而利水逐湿，可兼顾肺金之母子。

同时，牛膝、肉桂、当归、白芍等高频用药亦代表古代医家遣方用药时温补肝肾、养血活血之意。《本草正》云牛膝可“补髓填精，益阴活血”，《本草纲目》言：“肉桂下行，益火之原，此东垣所谓肾苦燥，急食辛以润之，开腠理，致津液，通其气者也。”《丁甘仁医案》中治一“水液变化痰沫……冲气逆上则喘”者，强调“内饮治肾”，治以“摄纳肾气，温化痰饮”，药用肉桂、牛膝与补肾培元之品相合，并指出“若以降气泄气，取快一时，恐有暴喘厥脱之虞”。另外，《本经》载当归“主咳逆上气”，《本草汇编》云：“其味辛散，乃血中气药……咳逆上气，有阴虚阳无所附者，故用血药补阴，则血和而气降矣。”《本草经疏》谓白芍为“手足太阴引经药，入肝、脾血分”，《药性论》言其可“治肺邪气”“通宣脏腑壅气”“强五脏，补肾气”。《剑慧草堂医案》中治一患者“气随血竭”，以芍、膝、参、苓、术等合以滋肾丸以“养营培气，崇土泄肝，佐益肾治水”，从而“预防水溢高源，变生喘厥”。《曹仁伯医案》和一妇人“冲脉之逆气”，以归、膝合三才，佐以龟、鹿及重镇化痰之品，以“庶免喘脱”。现代医家亦强调“肾虚水泛，上逆于肺”“肝气挟冲胃之气上逆”［16］“肾元难固，气难归元”［17］，重视培补肝肾、平冲降逆之法在防治ARDS中的作用。

目前，流行病学调查数据显示，我国每年约有67 万ARDS 患者，全球范围内ARDS 的病死率为30%～40%［18］，重症ARDS 的死亡率更可高达45%［19］。西医学仍以俯卧位机械通气作为主要干预手段，神经肌肉阻滞剂、血管扩张剂、糖皮质激素、体外膜肺氧合、体外CO2清除、限制性液体管理等治疗措施虽具一定疗效，但尚缺乏充足的临床证据［20］。多项系统评价分析［21-23］表明，中西医结合治疗在降低病死率及机械通气时间、改善患者氧合指数与炎症指标等方面具有显著优势。因此，通过回溯中医古籍文献中防治“暴喘”“喘脱”“喘厥”之验案方药，并进行系统整理与挖掘分析，发现可通过灵活运用化痰湿、清热毒、理气郁、逐血瘀之法而祛邪外出，又可辨证施以益心肺、健中土、补肝肾、培气血之品而扶元固本，从而为现代中西医结合“截断扭转”［24］多种疾病所致ARDS 的病情病势贡献古今智慧。