核因子κ-B配体受体致活剂抑制剂对糖皮质激素性骨质疏松患者骨密度及骨代谢指标的影响

刘树馨

（贵州医科大学附属医院综合病房，贵州 贵阳 550000）

糖皮质激素具有抑制免疫反应、抗炎、抗过敏等作用，临床应用十分广泛，尤其是大多数自身免疫性疾病患者，往往需要长期服用此类药物。糖皮质激素性骨质疏松症（glucocorticoid- induced osteoporosis, GIOP）为糖皮质激素常见不良反应之一，以骨量减少和骨组织细微结构破坏为特征，会增加骨脆性及骨折发生率，与糖皮质激素影响骨形成与骨吸收有关[1]。有效控制服用糖皮质激素患者的骨丢失，是预防和治疗GIOP的关键。阿仑膦酸为临床治疗骨质疏松症传统药物，经济性好，但部分患者疗效欠理想，而且需每日口服，相对繁琐。地舒单抗为精准骨靶向药物，可抑制破骨细胞的形成与活化，治疗骨质疏松[2]，且仅需每6个月注射1次，患者的依从性更高。基于此，本研究进行RANKL抑制剂治疗GIOP的效果分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1月至2022年3月贵州医科大学附属医院收治的145例GIOP患者，按照随机数字表法分为试验组和对照组。试验组（73例）：男32例，女41例；年龄33～59岁，平均年龄（46.74±6.53）岁；病程1～8年，平均病程（4.11±0.93）年；骨折风险：中风险51例，高风险22例。对照组（72例）：男30例，女42例；年龄34～57岁，平均年龄（45.23±6.71）岁；病程1～9年，平均病程（4.07±0.88）年；骨折风险：中风险52例，高风险20例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获贵州医科大学附属医院医学伦理委员会批准，患者及其家属已签署知情同意书。纳入标准：①符合《2017年美国风湿病协会糖皮质激素性骨质疏松症预防与治疗指南》关于GIOP的标准[3]；②基于骨质疏松性骨折风险预测简易工具（Fracture Risk Assessment Tool，FRAX）评估，患者骨质疏松性骨折风险分层为中高度，且既往未发生过脆性骨折[4]；③依从性良好。排除标准：①合并代谢性骨病、免疫抑制；②其他严重的内科疾病；③研究用药禁忌证；④其他因素相关骨质疏松症；⑤严重肝、肾功能异常；⑥近3个月未接受相关治疗。脱落标准：①未完成实验自行退出；②治疗期间服用了其他可能引起骨质疏松的药物，包括甲状腺激素类药物、质子泵抑制剂等；③发生骨折及其他不良事件。

1.2 治疗方法 两组均接受常规治疗，包括调整生活方式、补充钙剂及（活性）维生素D。具体方法：指导患者均衡膳食，禁止吸烟及过量饮酒；指导患者常规承重及对抗训练，合理运动；嘱患者多晒太阳，预防跌打损伤；口服碳酸钙D3片（惠氏制药有限公司，国药准字H10950029，规格：600mg），1次/d，600 mg/次；口服骨化三醇软胶囊[正大制药（青岛）有限公司，国药准字H20030419，规格：0.25 μg]，3次/d，0.25 μg/次。在此基础上，试验组使用RANKL抑制剂，具体如下：地舒单抗（Amgen Manufacturing Limited，注册证号S20200019，规格：60 mg），60 mg/次，皮下注射给药，每6个月1次。对照组加用药阿仑膦酸（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H10980109，规格：10 mg），1次/周，10 mg/次，早餐前以200 mL温开水送服，服药至进餐至少间隔30 min。两组疗程均为1年，疗程结束后评价疗效。

1.3 观察指标 ①骨密度指标。治疗前及疗程结束后，以全身型双能X射线骨密度仪（奥斯托，型号：PRIMUS）测定两组骨密度，测量部位：腰2～4椎体（L2～4）、股骨颈、大转子、髋骨。②骨代谢指标。治疗前及疗程结束后，采集两组患者晨起空腹外周静脉血5 mL，送检实验室上机离心，离心半径10 cm，转速3 000 r/min，时间10 min，提取血清，以全自动生化分析仪（BIOBASE，型号：BK-280）及配套试剂测定。方法及指标：甲基麝香草酚蓝比色法（Ca）、磷钼酸还原法（P）、酶联免疫吸附法（25-OH VD）、磷酸苯二钠比色法（ALP）。③临床疗效。疗效评价参照文献标准[5]：治疗后4个部位（L2～4、股骨颈、大转子、髋骨）平均骨密度较治疗前上升＞2.5%，骨代谢指标基本恢复正常，为显效；治疗后4个部位平均骨密度较治疗前上升＜2.5%或较治疗前持平，骨代谢指标好转但未至正常，为有效；患者治疗后骨密度仍持续下降，骨代谢指标无好转甚至较治疗前更差，为无效。总有效率=[（有效+无效）例数/总例数]×100%。④安全性。观察两组不良反应（低钙血症、腹泻、恶心）发生情况，统计发生率。

1.4 统计学分析 以SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（）表示，组内采用配对t检验，组间采用独立样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者骨密度指标比较 治疗后，两组患者各部位的骨密度值均升高，且试验组均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者骨密度指标比较（g/m2，）

注：与治疗前比较，*P＜0.005。

组别例数L2～4股骨颈大转子髋骨治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后试验组730.62±0.080.75±0.10*0.57±0.060.66±0.13*0.52±0.040.62±0.08*0.56±0.080.71±0.14*对照组720.64±0.070.70±0.09*0.56±0.090.61±0.08*0.53±0.060.56±0.070.58±0.090.63±0.10 t值1.6013.1750.7902.7991.1854.8231.4193.973 P值0.1120.0020.4310.0060.238＜0.0010.158＜0.001

2.2 两组患者骨代谢指标比较 治疗后，两组患者Ca、25-OH VD与ALP均升高，P均降低，且试验组Ca、25-OH VD的变化幅度均大于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗前后两组患者间P、ALP比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者骨代谢指标比较（）

表2 两组患者骨代谢指标比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。Ca：钙；P：磷；25-OH VD：25-羟维生素D；ALP：碱性磷酸酶。

组别例数Ca（mmol/L）P（mmol/L）25-OH VD（ng/mL）ALP（pg/mL）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后试验组731.64±0.221.83±0.21*1.17±0.301.09±0.3127.91±4.2236.75±4.82*27.39±5.7348.39±9.24*对照组721.67±0.191.74±0.25*1.14±0.321.12±0.3528.03±4.1531.26±4.91*27.86±5.5451.20±9.76*t值0.8782.3550.5840.5480.1736.8170.5041.786 P值0.3810.0200.5600.5840.863＜0.0010.6150.076

2.3 两组患者治疗总有效率比较 试验组患者治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗总有效率比较[例(%)]

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者各项不良反应发生率及总发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

服用糖皮质激素会抑制骨质形成，打破骨重建平衡，长期服用会引起骨质丢失，导致GIOP。糖皮质激素引起GIOP的机制可能是：糖皮质激素抑制十二指肠跨膜钙离子转运载体活性，减少钙离子与蛋白结合并加速降解1,25-（OH）2VD3，同时通过肾小管多个位点直接阻碍钙离子重吸收，导致骨量降低[6]。临床治疗GIOP时，根据《2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识》[7]，对于中高骨折风险的GIOP患者，在常规治疗基础上可以采用双磷酸盐、特立帕肽、地舒单抗等促进骨形成，增加骨密度，改善骨质量。

研究发现，成骨细胞与破骨细胞在骨质疏松的发生与进展中均有重要的作用，前者会促进骨形成，后者会促进骨吸收，两者共同作用于骨骼对钙的吸收和释放，从而维持骨成分动态更新[6]。RANKL是一种促破骨细胞成熟蛋白，可以调控破骨细胞，促使破骨细胞成熟及数量增加，而破骨细胞又是骨吸收的主要功能细胞，数量增加表示骨小梁逐渐稀疏、骨骼内钙质流失，最终导致骨质疏松。地舒单抗为RANKL抑制剂，可以通过信号通路与RANKL高度特异性结合，减少RANKL与核因子κ-B受体活化因子结合，从而阻断破骨细胞成熟的机制，抑制破骨细胞数量，减少骨吸收，是骨质疏松靶向治疗的新药物。有研究显示，以地舒单抗治疗GIOP，患者腰椎与髋骨骨密度的增加效果优于双磷酸盐类，可以更好地改善患者骨量，提升骨质强度，降低骨折发生风险[8]。有学者以地舒单抗联合维生素K2治疗绝经女性的骨质疏松，结果显示治疗后骨密度明显提升，Ⅰ型较远C-末端肽等骨转化标志物也明显高于治疗前[9]。

骨密度指骨骼矿物质密度，是检测骨骼强度的重要指标，广泛用于各种骨质疏松症的疗效评估中。而骨密度检查，主要测量腰椎、股骨颈、大转子、髋部等重要且容易发生骨折部位。本研究结果显示，试验组治疗总有效率高于对照组，患者治疗后腰椎、股骨颈、大转子与髋骨处骨密度明显高于治疗前与同期对照组，与文献报道结论相符[10]，提示常规治疗基础上加用RANKL抑制剂治疗可以更好改善骨密度，提高GIOP治疗效果。Ca是骨矿物质中的主要元素之一，为临床常用骨标志物，可以反映机体全身性骨代谢变化，骨质疏松患者骨矿物质流失明显，Ca常处于低水平。而25-OH VD为调节骨骼肌肉代谢重要的激素，25-OH VD低水平常提示维生素D缺乏，此类患者易继发甲亢，增加骨吸收引起骨质疏松，因此25-OH VD也是评价骨质疏松疗效的重要代谢指标。本研究中，患者治疗后骨代谢指标Ca与25-OH VD水平也明显提升，与文献报道结论相符[11]，提示RANKL抑制剂地舒单抗能够改善骨代谢，降低骨吸收，增加骨量与骨质。但目前临床尚无免疫抑制患者使用地舒单抗的安全性数据，而且长期应用过度抑制骨吸收，有导致下颌骨坏死和非典型性股骨骨折的可能，临床应用需谨慎。本研究排除免疫抑制患者，用药后不良反应未见明显增加且无严重症状，与文献报道相符[12]，短期总体安全性良好。

综上所述，RANKL抑制剂治疗GIOP效果确切，可以更好改善患者骨密度与骨代谢指标，提高临床疗效，安全有效，值得临床应用。