药物防治肾结石的研究进展

摘要：随着人们生活水平的不断提高，肾结石发病率有逐年上升的趋势，而且其病因不明、结石成分复杂、复发率高、危害严重。近年来，随着肾结石发病机制、病理生理研究的不断深入，药物治疗也取得了一些成果，并已逐渐成为泌尿外科医生研究的热点。本文主要综述肾结石可能的形成机制及相关药物的溶石治疗和预防治疗的研究进展，以期为后续临床科学研究提供参考。

关键词：肾结石；药物溶石；防治

中图分类号： R692.4" 文献标识码： A" 文章编号：1000-503X（2024）06-0918-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15987

Research Progress of Drugs in Prevention and Treatment of Nephrolithiasis

XIA Shasha1，SHEN Jun1，2，SHEN Kaiwen2，WANG Qiang1，CEN Weihu1

1Department of Urology，The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University，Guiyang 550000，China

2Department of Urology，The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guizhou Hospital，Guiyang 550000，China

Corresponding author：SHEN Jun" Tel：0851-86773195，E-mail：shenjun@gmc.edu.cn

ABSTRACT：With the improvement of people’s living standards，the incidence of nephrolithiasis is increasing year by year.Nephrolithiasis poses a serious threat to the patients due to the unclear etiology，complicated composition of stones，and high recurrence rate after surgery.As the research on the pathogenesis and pathophysiology of nephrolithiasis keeps deepening in recent years，researchers have made achievements in the drug treatment，which has become a hot topic for urologists.This paper reviews the advances in the research on the possible formation mechanism and drug-induced litholysis and prevention for nephrolithiasis，aiming to provide theoretical references for subsequent clinical research.

Key words：nephrolithiasis；drug-induced litholysis；prevention and treatment

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：918-923

基金项目：国家自然科学基金培育项目（gyfynsfc〔2020〕-30）、贵州省卫生健康委科学技术基金（gzwkj2021-220）和贵州医科大学附属医院博士科研基金启动项目（gyfybsky-2022-31）

肾结石是泌尿外科最常见的疾病之一，最常见的成分是草酸钙结石（65.9%），其次是磷酸钙结石（15.6%）、尿酸结石（12.4%）、磷酸镁铵结石（2.7%）、透钙磷石（1.7%）［1］。肾结石形成机制复杂，发病较为广泛，男性较女性多见，若不及时处理，容易引起泌尿系感染、肾积水、肾功能损伤甚至尿脓毒血症等并发症，故对其治疗需引起足够的重视［2］。目前，肾结石的形成机制尚不清楚，临床上以手术治疗为主，包括体外冲击波碎石术、输尿管镜碎石取石术、腹腔镜切开取石术、经皮肾镜碎石取石术和开放手术等［3］，这些手术方法在治疗的过程中会造成泌尿系统不同程度的损伤。然而，从理论上分析，肾结石的药物溶石治疗不仅可以避免肾脏及尿路的损伤，还可以治疗肾结石及预防结石术后复发，同时对于碎石术后的残石也可以起到治疗作用。本文主要结合近几年国内外研究现状，综述肾结石药物防治的研究进展。

1" 肾结石的溶石治疗

1.1" 调节尿液pH值

研究表明尿酸结石的形成与体内高尿酸水平密切相关，尿液低pH值是尿酸结石形成的关键，尿酸溶解度随着尿液pH值的增加而增加［4］。胱氨酸结石是一种遗传性疾病，是由于近端肾小管上皮细胞对胱氨酸重吸收障碍导致尿中胱氨酸增多，从而在尿液中出现过饱和状态，进而析出结晶并形成结石，而且胱氨酸在生理性尿液pH值中的溶解度较低［5］。感染性结石的发生与碱性尿密切相关，当尿液pH＞7.0时，易导致结石晶体形成，当尿液pH＜6.5时，可增加结石溶解度［6］。因此，患者可通过使用碱性药物来增加尿液pH值（尿酸结石：建议控制尿pH值在6.5～7.2，胱氨酸结石：建议维持尿pH值在7.5以上［3］），增加尿酸结石和胱氨酸结石的溶解度，使用酸性药物来降低尿液pH值，增加感染性结石的溶解度，从而达到溶石目的。

1.1.1" 碱化尿液促进尿酸结石及胱氨酸结石溶解

临床上，常用的碱化尿液的药物有枸橼酸氢钾钠、碳酸钠氢钠、乙酰唑胺等，具体介绍如下：（1）枸橼酸氢钾钠：属于强碱弱酸盐，分子式为K6Na6H3（C6H5O7）5，有很好的生理性氢钾钠离子配比，在体内吸收后可被代谢为碳酸氢盐，进一步提高机体碱负荷，使尿液pH值增加，从而增加尿酸结石和胱氨酸结石的溶解度［7］。然而，目前已知枸橼酸氢钾钠存在一些不良反应，如腹痛、腹泻、恶心等消化道症状和高钾血症、过敏反应等，而且，还存在明确禁忌证，如高钾血症、慢性或急性肾衰竭、泌尿道感染、消化性溃疡、严重酸碱平衡失调等。此外，枸橼酸氢钾钠过量可导致尿液过度碱化，若pH值连续几天超过推荐范围（6.2～6.8），就会导致代谢性碱中毒和增加磷酸盐结石形成的风险，从而促进感染性结石的形成及生长［3］。（2）碳酸氢钠：其碱化尿液不仅可以促进尿酸及胱氨酸结石溶解，还可促进三聚氰胺所致泌尿系结石溶解［8］。碳酸氢钠碱化尿液的机制为：其口服后首先进入消化道中和胃酸，未参与中和胃酸的部分被吸收入血，最后再以碳酸氢根离子的形式排泄到尿液中，从而达到碱化尿液的作用。但碳酸氢钠不良反应较多，其易导致碱中毒和较重的胃肠道反应，当其导致体内钠积聚时可引起水肿、高血压甚至充血性心力衰竭等［9］。（3）乙酰唑胺：是一种碳酸酐酶抑制剂，其通过阻断近端肾小管对HCO3-的重吸收和抑制H+的排泄达到碱化尿液的目的，进而促进结石溶解。但是，乙酰唑胺易造成尿液过度碱化，从而增加磷酸钙结石形成的风险，也可引起胃肠道反应、全身代谢性酸中毒及电解质紊乱等［9］。因此，在使用药物碱化尿液促进结石溶解的治疗过程中，应警惕药物的不良反应，及时对症处理，并应监测尿液pH值变化，避免感染性结石的发生。

1.1.2" 酸化尿液促进感染性结石溶解

研究表明感染性结石的形成机制较为复杂，可能与产脲酶的微生物感染或碱性尿等密切相关［10］。产脲酶的微生物可将尿素水解为铵离子，使尿液pH值升高，变为碱性，导致感染性结石的形成；同时，尿液中过饱和的铵离子与磷酸盐和镁离子等结合形成结石。感染性结石的治疗关键在于抗生素抗感染治疗、手术清除所有的结石碎片以及预防术后结石复发，在术后残石的清除中，酸化尿液及抗感染治疗同样起着重要的作用［11］。有报道氯化铵、维生素C、左旋蛋氨酸等药物具有酸化尿液的作用，已被用于感染性结石术后残石的清除治疗［12］。然而，当存在感染时，这些药物酸化尿液的作用会有不同程度的下降。因此，在使用酸化尿液的药物时需加强抗感染治疗。抗感染治疗不仅可以协同酸性药物促进结石溶解，还可以显著降低患者尿路感染、脓毒血症及术后出血的发生风险［11］。此外，Suby溶液和Renacidin溶液均为酸性溶液，它们可通过化学溶解的方法直接溶解结石，成功率相对较高［13］。化学溶解的具体方法为：从一根肾造瘘管注入溶液，再从另一造瘘管引出溶液。虽然化学溶解的方法有较高的成功率，但发生脓毒症的风险较高，目前临床上已较少采用。此外，术后还可以通过使用乙酰异羟肟酸、羟基脲等尿素酶抑制剂抑制尿素酶的催化作用，以减少尿液中的尿素向铵离子转化，从而降低尿液中pH值及铵离子的过饱和度［11］，促进感染性结石溶解。对于感染性结石术后患者，可通过酸化尿液联合抗感染治疗，或使用尿素酶抑制剂，促进残石溶解。

1.2" 降低尿Ca2+浓度促进含钙结石的溶解

一项体外研究显示，金钱草、芦根和虎杖的水提液能够将草酸钙结石、尿酸结石和混合型结石（草酸钙+磷酸钙结石、草酸钙+磷酸钙+碳酸钙结石）的样品溶解为砂状颗粒，使其易于排出体外［14］。其溶石机制可能为：这些药物中的某些特定成分可螯合尿液中的Ca2+，形成高溶解度且较稳定的复合物，使尿钙离子浓度下降，从而使能形成结石的钙盐在尿中的过饱和度降低，以促进结石的溶解，减慢结石的生长速率。具体原理为：金钱草中含有黄酮类化合物、鞣质及氨基酸等物质成分［14］，芦根中含有氨基酸、脂肪酸、甾体类化合物、萜类化合物等成分［14］，虎杖中含有黄酮类、蒽醌类和苯类等成分［15］，这些成分可以螯合尿中的Ca2+，进而促进结石溶解；此外，这些成分还可与晶体表面的Ca2+结合，覆盖在结晶表面，从而阻止晶体相互聚集，抑制结石生长［16］。枸橼酸氢钾钠对含钙肾结石亦有类似的治疗机制，其可通过增加尿中枸橼酸的浓度，有效纠正低枸椽酸尿症，枸橼酸可螯合尿中的Ca2+，降低尿钙浓度，促进结石溶解［7］。

1.3" 继发性肾结石的治疗

研究表明尿路狭窄及梗阻若不能及时被解除或继发感染时，肾脏中钙化的细胞碎屑等逐渐聚集、黏附，形成结石晶体，并可沿肾盂肾盏继续增长，形成继发性肾结石［17］。对于继发性肾结石，治疗原发病、手术解除梗阻是治疗的关键，并同时辅以抗生素抗感染和纠正水电解质酸碱紊乱等处理［18］。药物性肾结石可能是由药物或其代谢产物在尿中结晶成核后直接形成，也可能是药物通过代谢改变尿液环境后促进结石形成［19］。可导致结石形成的药物有难溶性抗生素类药物（如头孢曲松、磺胺类药物、阿莫西林等）、钙剂（如碳酸钙、枸橼酸钙等）、利尿剂（呋塞米）、促进尿酸排泄类药物（如苯溴马隆、丙磺舒等）、抑酸剂（三硅酸镁）等，在使用上述药物期间，需大量饮水，让药物导致的结晶随尿液排出，必要时使用碱性药物（如碳酸氢钠、枸橼酸氢钾钠等）提高结石晶体溶解度。

2" 肾结石的药物预防

2.1" 降低尿液中草酸浓度预防草酸钙结石形成

草酸是由真菌、细菌、植物和动物产生的最普遍和常见的有机酸，人体内的草酸通常由食物中来，或由肝脏通过代谢产生，绝大部分通过肾脏从尿液中排泄，少数通过肠道排泄［20］，在人体中容易与钙离子结合形成草酸钙，导致结石形成。尿液中草酸浓度的过饱和是草酸钙结石形成的危险因素，因此，减少内源性草酸生成和降低肠道草酸吸收对于预防草酸钙结石术后复发、降低尿液中草酸浓度是有必要的。

2.1.1" 减少内源性草酸的生成

内源性草酸由肝脏代谢产生，是乙醛酸在乳酸脱氢酶作用下生成的产物之一，其浓度增加可导致尿中草酸排泄增多，从而增加草酸盐结石形成的风险。文天斌等［21］研究显示，口服维生素B6可以降低草酸钙结石患者术后输尿管支架附壁结石的发生率，有效降低草酸钙结石术后复发的风险。有报道维生素B6可用于治疗原发性高草酸尿症，原因是其可降低尿中草酸的排泄，具体作用机制为：维生素B6是丙氨酸乙醛酸氨基转铁酶的辅助因子，乙醛酸在丙氨酸乙醛酸氨基转铁酶作用下的代谢产物为甘氨酸，而不是草酸［22］。因此，维生素B6可减少内源性草酸的生成，从而起到降低肾脏的草酸负荷和预防草酸钙结石形成及复发的作用。

2.1.2" 降低肠道草酸的吸收

研究者将已知降解草酸盐的肠道细菌分为两类：（1）一般草酸盐降解菌：如乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠埃希菌等；（2）特殊草酸盐降解菌，如把草酸作为唯一的碳源和能源的产甲酸草酸杆菌［23］。Paul等［24］研究显示，乳酸杆菌分泌的草酸脱羧酶可通过降解大鼠的肠道草酸预防草酸钙结石的形成。一项病例对照研究显示，肠道定殖的产甲酸草酸杆菌（Oxalobacter formigenes，Oxf）与草酸钙结石的复发之间存在强负相关性，它可使结石复发的风险降低约70%，相反，抗生素的使用会导致肠道Oxf受到抑制［25］。可见，Oxf可预防草酸钙结石的形成，其作用主要通过减少草酸从尿液中排泄实现，具体机制分为2种：（1）降解肠道中的草酸；（2）减少肠黏膜对草酸吸收并促进肠黏膜内源性草酸盐分泌［26］。原因在于：Oxf介导下的草酸代谢，主要是通过膜转运蛋白OxlT （由OxIT基因编码）摄取细胞外草酸转化成甲酸的过程。具体过程如下：甲酰辅酶A转移酶通过添加辅酶A分子，激活草酸，生成草酰辅酶A，然后草酰辅酶A被脱羧为二氧化碳和甲酸，甲酸可与草酸进行交换，进一步促进草酸的代谢［27］，即肠道中的草酸降解增加、吸收减少，导致尿液中草酸饱和度降低，从而抑制结石形成。因此，理论上可以通过口服益生菌（乳酸杆菌、双歧杆菌、产甲酸草酸杆菌等）降低尿液中草酸的过饱和度，预防草酸钙结石的形成；但是，草酸的降解可能是大量的菌种共同完成的结果，目前已知的草酸降解菌可能不足以产生明显的草酸降解效果。此外，在预防草酸钙结石形成的过程中，有研究显示枸橼酸氢钾钠组与单纯大量饮水组相比，尿液中草酸含量下降更明显［28］。另有报道葛根素联合枸橼酸氢钾钠效果优于枸橼酸氢钾钠单药，且尿草酸含量下降更明显［29］。大量饮水（2.5～3.0 L/d）、高钙饮食、限制维生素C及草酸的摄入，均可降低尿液中草酸的浓度［30］，从而预防草酸钙结石的形成。因此，对于草酸钙结石术后患者，可通过调节患者的饮食习惯，服用维生素B6、益生菌、枸橼酸氢钾钠、葛根素等方法，在一定程度上降低草酸钙结石的复发率。

2.2" 降低尿酸浓度预防尿酸盐结石的形成

尿酸结石的形成与体内高尿酸水平密切相关，因此，降低体内尿酸水平对预防尿酸结石至关重要。降低尿酸水平的药物主要有以下两类［31］：（1）减少尿酸合成：代表药物有别嘌呤醇和非布司他。别嘌呤醇和非布司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂，均能有效抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少尿酸的合成，使体内尿酸水平降低，从而预防尿酸结石的形成。非布司他的耐受性较别嘌呤醇好，更适用于高尿酸血症患者的长期治疗。但是，痛风合并心血管疾病患者服用非布司他和别嘌呤醇时，应警惕心血管事件的发生。（2）促进尿酸排泄：代表药物有苯溴马隆和丙磺舒，其降低血尿酸水平通过抑制肾小管尿酸的重吸收实现，可以用来预防尿酸结石。但是，苯溴马隆和丙磺舒在促进尿酸排出的过程中，也有增加尿酸盐结石形成的风险，因此，尿酸结石患者禁止使用尿酸排泄药物。非结石患者使用尿酸排泄药物时，应注意大量饮水，并配合服用碱化尿液的药物。因此，对于高尿酸血症的患者，可选用减少尿酸合成或促进尿酸排泄的药物预防尿酸结石的形成；对于尿酸性肾结石的患者，可选用黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇和非布司他）预防结石复发。

2.3" 降低肾组织的氧化应激反应抑制肾结石形成

研究表明细胞-晶体的相互作用诱导的氧化应激及炎症反应可促进肾内钙盐晶体的聚集、成核和生长，从而导致结石晶体的形成，最终形成肾结石［32］。可见，降低肾组织的氧化应激反应可在一定程度上预防肾结石的形成。

2.3.1" 抑制骨桥蛋白表达降低肾组织的氧化应激反应

骨桥蛋白（osteopontin，OPN）在肾结石的形成中发挥重要作用，但它是抑制作用还是促进作用尚存在争议，有研究表明它能抑制肾结石形成，也有研究表明它能促进肾结石形成。国内外相关文献表明OPN促进肾结石形成的证据多于其抑制肾结石形成的证据［33］。OPN促进肾结石形成的机制可能与其介导的肾脏氧化应激反应有关。研究表明肾细胞损伤产生大量的OPN后，OPN可驱使巨噬细胞进入肾脏，并使其分化成M1型巨噬细胞（促炎巨噬细胞）［34］。M1型巨噬细胞不仅可以释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-12和白细胞介素-23等炎性因子，诱导肾组织炎症反应发生，还可以增加促炎和黏附相关基因（如白细胞介素-6、一氧化氮合酶和肿瘤坏死因子-α）的表达，促进结石的聚集和黏附［35］。另有报道OPN能增强免疫球蛋白E介导的肥大细胞脱颗粒和迁移［36］，引起或加重炎症反应，促进肾组织损伤。此外，OPN还可以促进幼稚T细胞分化为炎性T细胞［37］。上述炎性细胞均可诱发肾脏炎性反应，造成肾内晶体的沉积与钙化，促使结石形成。OPN是一种分泌性蛋白，且高度磷酸化，可促进结石聚集，其磷酸化程度不仅可以影响细胞的黏附程度，还可以影响OPN与其他蛋白之间的相互作用［33］。因此，理论上可以通过抑制OPN的表达预防肾结石的形成。有基础研究证实，广金钱草［38］、枸橼酸钾［39］和二甲双胍［40］等能降低OPN的表达，减轻氧化应激损伤，抑制大鼠肾脏中草酸钙结石的形成。

2.3.2" 其他途径降低肾组织的氧化应激反应

动物实验研究显示，萝卜硫素可能通过激活Nrf2蛋白（一种在细胞氧化应激中起重要作用的转录因子）及其下游信号通路实现对大鼠肾小管的抗氧化损伤作用，抑制草酸钙结石的形成［41］。Zhu 等［42］证实富马酸二甲酯可通过抗氧化作用抑制大鼠草酸钙结石的形成，其抗氧化可能的机制是上调肾小管细胞核内Nrf2蛋白水平，抑制高草酸诱导的还原型辅酶Ⅱ氧化酶亚基Nox4和p22的表达，改善肾细胞内的氧化应激反应，纠正线粒体代谢异常，抑制细胞炎症反应、分化及凋亡，从而达到预防结石形成的作用。邓茂放等［43］研究显示，乌梅提取物可保护肾功能和抑制肾结石的形成，其机制可能通过抑制肾组织中单核细胞趋化蛋白-1（可通过介导单核-巨噬细胞、T淋巴细胞等促进炎性介质的释放，诱发机体局部炎症反应［44］）和OPN的表达实现。茶黄素是从红茶中提取的主要活性成分，其具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗感染等功能。Ye 等［45］通过动物实验研究显示，茶黄素能通过抑制肾内氧化应激反应进而抑制肾内草酸钙结石的形成，其具体机制可能为：当结石晶体引起肾损伤时，茶黄素可上调沉默信息调节因子1（刺激其表达可减少氧化应激和炎症反应的发生）表达和下调miR-128-3p（其过表达可促进肾脏炎症和氧化应激）表达，降低肾脏的氧化应激反应，减轻草酸钙晶体引起的小管上皮细胞氧化损伤，进而降低黏附分子白细胞分化抗原44和OPN的表达，从而减少肾内晶体黏附沉积，达到抑制结石形成的目的，但其临床效果及安全性有待进一步研究。

3" 总结与展望

肾结石是一种代谢性疾病，其形成机制复杂。目前，研究比较认同的可能机制是：结石形成与尿液中的pH值、尿酸、胱氨酸、草酸和钙离子浓度以及氧化应激等密切相关。随着科技的进步，目前微创手术已成为治疗肾结石的主流方法，但对机体仍有不同程度的损伤，且术后结石的复发率较高，而药物防治肾结石是通过调节尿pH值，降低尿液中钙离子、草酸和尿酸的过饱和度，降低肾组织氧化应激等促进结石溶解排出，同时还可以预防结石复发。常用的药物有枸橼酸氢钾钠、金钱草、氯化铵、益生菌等，其对肾结石均有一定的防治效果，但仍然存在各自的不足之处。药物在肾结石溶石治疗及预防术后复发的临床潜在价值是不可替代的，溶石药物仍然存在较大的研究空间，研究中需注重提高溶石效率和降低药物不良反应。期望在不久的将来，临床医生可以根据不同结石的形成机制及结石成分，为患者制订个性化的溶石治疗方案。

利益冲突" 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明" 夏莎莎：文章撰写，包括选题、整理文献、设计论文框架、起草论文和修改论文等；沈俊：指导选题、论文框架设计及论文修改，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费等；申开文：参与论文选题和收集整理资料等；王强：参与相关资料的收集、整理及分析；岑威虎：文献收集

参" 考" 文" 献

［1］Ye Z，Zeng G，Yang H，et al.The status and characteristics of urinary stone composition in China［J］.BJU Int，2020，125（6）：801-809.DOI：10.1111/bju.14765.

［2］Bishop K，Momah T，Ricks J.Nephrolithiasis［J］.Prim Care，2020，47（4）：661-671.DOI：10.1016/j.pop.2020.08.005.

［3］Skolarikos A，Jung H，Neisius A，et al.EAU guidelines on urolithiasis［EB/OL］.［2024-09-11］.https：//d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/pocket-guidelines/EAU-Pocket-on-Urolithiasis-2024.pdf.

［4］Ramos GK，Goldfarb DS.Update on uric acid and the kidney［J］.Curr Rheumatol Rep，2022，24（5）：132-138.DOI：10.1007/s11926-022-01069-3.

［5］Thomas H，Lazaros T，Bhaskar KS.Cystine stones：developments in minimally invasive surgery and their impact on morbidity and stone clearance［J］.Res Rep Urol，2023，15：175-185.DOI：10.2147/RRU.S381190.

［6］Fontenelle LF，Sarti TD.Kidney stones：treatment and prevention［J］.Am Fam Physician，2019，99（8）：490-496.

［7］孙西钊.枸橼酸氢钾钠防治尿石症研究进展［J］.中华实验外科杂志，2005，22（9）：1148-1149.DOI：10.3760/j.issn：1001-9030.2005.09.060.

［8］Ren ST，Du YX，Xu CF，et al.Preventive and therapeutic effects of sodium bicarbonate on melamine-induced bladder stones in mice［J］.Urolithiasis，2014，42（5）：409-414.DOI：10.1007/s00240-014-0689-5.

［9］谢林国，解海杰，杨雄，等.枸橼酸氢钾钠在大负荷肾尿酸结石治疗中的应用（附6例报告并文献复习）［J］.中华泌尿外科杂志，2021，42（1）：33-37.DOI：10.3760/cma.j.cn112330-20200827-00626.

［10］Halinski A，Bhatti KH，Boeri L，et al.Spectrum of bacterial pathogens from urinary infections associated with struvite and metabolic stones［J］.Diagnostics （Basel），2022，13（1）：80.DOI：10.3390/diagnostics13010080.

［11］Karki N，Leslie SW.Struvite and triple phosphate renal calculi［M］.Treasure Island （FL）：Stat Pearls Publishing，2023：1-13.

［12］孙春悦，张曦才，李凤岳，等.感染性结石的治疗进展［J］.中国医师杂志，2023，25（10）：1593-1597.DOI：10.3760/cma.j.cn431274-20221107-01145.

［13］Flannigan R，Choy WH，Chew B，et al.Renal struvite stones-pathogenesis，microbiology，and management strategies［J］.Nat Rev Urol，2014，11（6）：333-341.DOI：10.1038/nrurol.2014.99.

［14］张玉，丁海琪.芦根和虎杖水提液对不同类型尿路结石的体外溶石作用比较研究［J］.实用医技杂志，2016，23（11）：1183-1185.

［15］Ji L，Shi W，Wang L，et al.Characterization of the chemical constituents and metabolic profile of Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.in rat plasma，urine，and feces by ultra-high performance liquid chromatography coupled with Quadrupole-Exactive Orbitrap mass spectrometry［J］.J Sep Sci，2022，45（23）：4292-4317.DOI：10.1002/jssc.202200522.

［16］赵建一.金钱草治疗尿结石的机理作用研究［J］.中医临床研究，2013，5（16）：37-38.DOI：10.3969/j.issn.1674-7860.2013.16.017.

［17］曾进，章咏裳，胡仁昭，等.尿路梗阻与肾结石形成过程的研究［J］.中华实验外科杂志，1990，7（2）：72-73.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-9030.1990.02.115.

［18］袁生泉，邓小丽，袁丽珍.常规基础治疗联合微创手术引流在尿路梗阻继发感染中的治疗作用［J］.黑龙江医药，2019，32（3）：711-713.DOI：10.14035/j.cnki.hljyy.2019.03.100.

［19］丛小明，孙西钊，顾晓箭.泌尿系药物性结石研究进展［J］.中华泌尿外科杂志，2015，36（3）：237-240.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000–6702.2015.03.023.

［20］Ermer T，Nazzal L，Tio MC，et al.Oxalate homeostasis［J］.Nat Rev Nephrol，2023，19（2）：123-138.DOI：10.1038/s41581-022-00643-3.

［21］文天斌，陈玉，彭新庆，等.口服维生素B6、维生素E预防泌尿系草酸钙结石术后留置双J管附壁结石形成疗效研究［J］.中国医药科学，2023，13（23）：122-125.DOI：10.20116/j.issn2095-0616.2023.23.28.

［22］Hoppe B，Martin-Higueras C.Improving treatment options for primary hyperoxaluria［J］.Drugs，2022，82（10）：1077-1094.DOI：10.1007/s40265-022-01735-x.

［23］Tang R，Jiang Y，Tan A，et al.16S rRNA gene sequencing reveals altered composition of gut microbiota in individuals with kidney stones［J］.Urolithiasis，2018，46（6）：503-514.DOI：10.1007/s00240-018-1037-y.

［24］Paul E，Albert A，Ponnusamy S，et al.Designer probiotic Lactobacillus plantarum expressing oxalate decarboxylase developed using group II intron degrades intestinal oxalate in hyperoxaluric rats［J］.Microbiol Res，2018，215：65-75.DOI：10.1016/j.micres.2018.06.009.

［25］Nazzal L，Francois F，Henderson N，et al.Effect of antibiotic treatment on Oxalobacter formigenes colonization of the gut microbiome and urinary oxalate excretion［J］.Sci Rep，2021，11（1）：16428.DOI：10.1038/s41598-021-95992-7.

［26］Arvans D，Jung YC，Antonopoulos D，et al.Oxalobacter formigenes-derived bioactive factors stimulate oxalate transport by intestinal epithelial cells［J］.J Am Soc Nephrol，2017，28（3）：876-887.DOI：10.1681/ASN.2016020132.

［27］Anantharam V，Allison MJ，Maloney PC.Oxalate：formate exchange.The basis for energy coupling in Oxalobacter［J］.J Biol Chem，1989，264（13）：7244-7250.

［28］闫传武，唐山川.枸橼酸氢钾钠预防草酸钙结石复发30例临床研究［J］.中国药业，2018，27（4）：74-76.DOI：10.3969/j.issn.1006-4931.2018.04.025.

［29］朱晓雨，王安喜，黄霆，等.葛根素治疗草酸钙结石80例临床观察［J］.西北药学杂志，2018，33（5）：655-657.DOI：10.3969/j.issn.1004-2407.2018.05.021.

［30］Peerapen P，Thongboonkerd V.Kidney stone prevention［J］.Adv Nutr，2023，14（3）：555-569.DOI：10.1016/j.advnut.2023.03.002.

［31］Shi C，Zhou Z，Chi X，et al.Recent advances in gout drugs［J］.Eur J Med Chem，2023，245（Pt 1）：114890.DOI：10.1016/j.ejmech.2022.114890.

［32］邓耀良，刘云龙，陶芝伟，等.细胞-晶体反应介导的炎症在肾内草酸钙晶体形成中的作用［J］.中华外科杂志，2018，56（10）：733-736.DOI：10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2018.10.004.

［33］Jia Q，Huang Z，Wang G，et al.Osteopontin：an important protein in the formation of kidney stones［J］.Front Pharmacol，2022（13）：1036423.DOI：10.3389/fphar.2022.1036423.

［34］Khan SR，Johnson JM，Peck AB，et al.Expression of osteopontin in rat kidneys：induction during ethylene glycol induced calcium oxalate nephrolithiasis［J］.J Urol，2002，168（3）：1173-1181.DOI：10.1016/S0022-5347（05）64621-6.

［35］Taguchi K，Okada A，Hamamoto S，et al.M1/M2-macrophage phenotypes regulate renal calcium oxalate crystal development［J］.Sci Rep，2016（6）：35167.DOI：10.1038/srep35167.

［36］Bulfone-Paus S，Paus R.Osteopontin as a new player in mast cell biology［J］.Eur J Immunol，2008，38（2）：338-341.DOI：10.1002/eji.200738131.

［37］Shinohara ML，Jansson M，Hwang ES，et al.T-bet-dependent expression of osteopontin contributes to T cell polarization［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102（47）：17101-17106.DOI：10.1073/pnas.0508666102.

［38］Zhou J，Jin J，Li X，et al.Total flavonoids of desmodium styracifolium attenuates the formation of hydroxy-L-proline-induced calcium oxalate urolithiasis in rats［J］.Urolithiasis，2018，46（3）：231-241.DOI：10.1007/s00240-017-0985-y.

［39］才春东，姜宁，王国增，等.枸橼酸钾对大鼠肾草酸钙结石骨桥蛋白表达的影响［J］.宁夏医科大学学报，2010，32（2）：176-178，152.DOI：10.16050/j.cnki.issn1674-6309.2010.02.042.

［40］卢灿峰，李帅阳，辛士永，等.二甲双胍通过调节骨桥蛋白和NF-κB通路表达抑制大鼠肾结石形成［J］.热带医学杂志，2021，21（12）：1517-1522，后插1.DOI：10.3969/j.issn.1672-3619.2021.12.005.

［41］刘若天，木拉提·马合木提，郜乐，等.萝卜硫素通过Nrf2信号通路对大鼠草酸钙肾结石形成的作用和机制研究［J］.现代生物医学进展，2022，22（11）：2028-2033.DOI：10.13241/j.cnki.pmb.2022.11.005.

［42］Zhu J，Wang Q，Li C，et al.Inhibiting inflammation and modulating oxidative stress in oxalate-induced nephrolithiasis with the Nrf2 activator dimethyl fumarate［J］.Free Radic Biol Med，2019，134：9-22.DOI：10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.033.

［43］邓茂放，陈彤，王会镇，等.乌梅提取物对肾结石模型大鼠肾功能的保护作用及机制研究［J］.中国临床药理学杂志，2018，34（15）：1872-1874，1885.DOI：10.13699/j.cnki.1001-6821.2018.15.039.

［44］王美才，储传敏，程文，等.老年前列腺增生症术后尿路感染以及细胞炎性机制分析［J］.临床外科杂志，2020，28（11）：1066-1069.DOI：10.3969/j.issn.1005-6483.2020.11.020.

［45］Ye T，Yang X，Liu H，et al.Theaflavin protects against oxalate calcium-induced kidney oxidative stress injury via upregulation of SIRT1［J］.Int J Biol Sci，2021，17（4）：1050-1060.DOI：10.7150/ijbs.57160.

（收稿日期：2024-01-02）