骨免疫知识领域的文献计量学分析

摘要：目的" 通过对骨免疫知识领域进行文献计量学分析，了解骨免疫知识领域演进动态，并为未来可能的研究热点提供参考。方法" 从Web of Science Core Collection获得2002至2022年骨免疫相关的论著和综述，使用VOSviewer、CiteSpace和R软件中的Bibliometrix包，分析国家/地区、机构、期刊、作者、参考文献、关键词的贡献和共引用关系，并确定研究热点。结果" 收集2002至2022年发表的812篇英文文献，论文数量每年都在增加。大多数出版物来自中国（n=233，28.69%），其次是美国和日本。四川大学发文最多（n=35，4.27%）。Takayanagi H在发文作者和共引用作者中均排名第一。Froniters in Immunology是载文量最多的期刊（n=45，2023年影响因子：7.3）。共引用参考文献关键节点的聚类和关键词的识别显示骨免疫研究的3个主要方面包括骨免疫信号转导机制、骨免疫介导相关疾病、药物治疗。目前，骨免疫知识领域的研究热点集中于巨噬细胞极化、骨生物材料、骨再生和治疗。结论" 通过对骨免疫知识领域相关文献的国家、机构、作者、关键词和参考文献进行分析，为对该领域感兴趣的研究人员提供指导和参考。

关键词：骨免疫；文献计量学；巨噬细胞极化；骨生物材料；骨重建；治疗

中图分类号： R681" 文献标识码： A" 文章编号：1000-503X（2024）06-0899-10

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.16011

基金项目：广西医疗卫生重点培育学科建设项目（桂卫教科发〔2022〕4号）

Knowledge Mapping of Osteoimmunology：A Bibliometric Study

CHEN Mingzhou，WANG Shengtao，CHEN Dongxu，PENG Wei，LI Zhaoxu

Department of Joint Surgery and Sports Medicine，Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin，Guangxi 541002，China

Corresponding author：LI Zhaoxu" Tel：0773-2535963，E-mail：lizhaoxu@glmc.edu.cn

ABSTRACT：Objective" To understand the research status of osteoimmunology by a bibliometric study and provide reference for potential research hotspots in the future.Methods" The articles and reviews related to osteoimmunology were retrieved from the Web of Science Core Collection with the time interval from 2002 to 2022.VOSviewer，CiteSpace，and the Bibliometrix package in R were used to analyze the contributions and co-citation relationships of countries/regions，institutions，journals，authors，references，and keywords，and identify research hotspots.Results" A total of 812 English-language articles published between 2002 and 2022 were collected，and the annual number of articles was increasing year by year.China had the most articles （n=233，28.69%），followed by the United States and Japan.Sichuan University had the highest number of articles （n=35，4.27%）.Takayanagi H ranked first among both publishing authors and co-cited authors.Froniters in Immunology was the journal publishing the highest number of articles （n=45，impact factor of 7.3 in 2023） in this field.The clustering of key nodes and identification of keywords in co-cited references indicated that the research of osteoimmunology mainly focused on signal transduction mechanisms of bone immunity，bone immunity-mediated diseases，and drug treatment.In recent years，the research hotspots of osteoimmunology included macrophage polarization，bone biomaterials，bone regeneration，and therapy.Conclusion" This study employed bibliometric methods to comprehensively analyze the countries，institutions，authors，keywords，and references of articles in osteoimmunology，providing guidance and reference for researchers engaged in this field.

Key words：osteoimmunology；bibliometrics；macrophage polarization；bone biomaterial；bone regeneration；therapy

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：899-908

Arron等［1］在2000年首次提出骨免疫的概念，强调免疫系统与骨骼系统之间的复杂关系。成骨细胞是骨形成的主要细胞，破骨细胞刺激骨的吸收，每种细胞都在骨重塑中发挥相应的功能，免疫细胞（如单核巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞）通过内分泌、旁分泌影响到上述所有骨细胞［2］。在2002至2022年的20年间，骨免疫的研究内容从最初T细胞通过核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand，RANKL）-核因子-κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-kappa B，RANK）-骨保护素（osteoprotegerin，OPG） 轴免疫调节破骨细胞分化，到探明健康和疾病状态下免疫系统和骨骼系统共享的骨免疫分子RANKL、RANK、OPG、巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-11、IL-17、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、共刺激信号（破骨细胞活化受体、髓样细胞表达触发受体-2）、TNF受体相关因子（TNF receptor-associated factor，TRAF）6、核因子-κB、活化T细胞转录因子1、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路、Wnt信号通路、Janus激酶/信号转导子和转录激活因子3的信号通路网络。

2010年欧洲药物管理局和美国食品药品监督管理局先后批准抗 RANKL 抗体地诺单抗用于预防和治疗骨质疏松和恶性肿瘤骨转移的骨骼相关事件［3-4］，2020年被中国药品监督管理局批准用于治疗绝经后骨质疏松症［5］，标志着骨免疫药物治疗的成果。越来越多的研究在骨免疫知识背景下对各种骨、免疫系统相关疾病机制提出了新的见解，进而制订新的治疗方案。

文献计量学使用数学和统计方法对特定知识领域文献进行分析，揭示该领域的研究趋势［6-8］。目前，文献的科学计量分析主要使用CiteSpace［9］、VOSviewer［10］软件。许多研究人员已经使用这种策略评估他们各自的研究领域［11-14］。然而，对骨免疫知识领域进行具体的文献计量学研究较少。本研究通过文献计量学的方法，评估2002至2022年骨免疫知识领域发表的文献，以了解该领域的发展和演进动态并确定潜在的研究方向。

1" 资料和方法

1.1" 数据收集和整理

2023年9月16日，使用Web of Science Core Collection（WoSCC）搜索2002至2022年骨免疫相关文献。数据源为科学引文索引扩展（SCI-E），文献类型限于Article和Review，排除非英语文献。搜索词为osteoimmunology OR bone immunology OR bone immunity OR osteoimmune。提取文献保存为纯文本文件格式，确定所有纳入研究的文献保留完整的相关信息（标题、关键词、作者信息、摘要、参考文献等），排除不符合上述标准的文献，所有文献由不同作者独立挑选，分歧意见将通过第三方讨论解决。

1.2" 统计学处理

使用Microsoft Office Excel 2019对数据进行处理。R语言Bibliometrix R包［15］用于国家/地区分析。VOSviewer（1.6.11）用于分析机构、期刊、作者和关键词的合作网络，节点大小由其在标题和摘要中的共现频率决定［16］。CiteSpace 6.2.R4可以从参考文献中进行共被引分析和提取关键词，确定知识库和研究趋势 ［17］。CiteSpace的参数建立如下：时间跨度（2002-2022）、每个切片的年数（1）；选择标准（g-index：k=25、top N=50）；其他采用默认设置。

2" 结果

2.1" 全球文献的数量和趋势分析

共获得2002至2022年发表的812篇骨免疫相关文献，包括571篇论著、241篇综述。自2010年以来，发文量一直在稳步增长，在2021年达到峰值（n=120），2021、2022年发表文献均在100篇以上（图1）。通过对数据进行拟合，观察到年份与发文量之间有显著相关性（R2=0.8988）。

2.2" 国家和机构的发文量及合作情况

全球范围内发文量前10的国家，排名前3的国家分别是中国（n=233，28.69%）、美国（n=161，19.83%）和日本（n=63，7.76%）（图2A）。此外，世界各国之间研究合作联系紧密，中国、美国、日本是骨免疫的研究中心（图2B），这3个国家共发表457篇文献，占该领域全球文献数量的50%以上。中国虽起步较晚，但近年已成为发文量最多的国家。

VOSviewer显示排名前10的机构共贡献239篇文献，占所有文献的29.15%；排名第一的是四川大学（n=35，4.27%），其次是中山大学（n=32，3.90%）；中国贡献了前10名中的5所，其次是美国和日本各贡献了2所（图3A）。机构间合作与国家合作分布大体一致。但是机构间的合作较多局限于自己国家内（图3B）。

2.3" 作者和共引作者分析

发文最多的前3位作者分别是Takayanagi H（n=31）、Xiao Y（n=22）和Schett G（n=14），共引作者排名第一的是Takayanagi H（n=843），其次是Chen ZT（n=253）和Walsh MC（n=227）（表1）。VOSviewer分析作者之间的合著和共引用网络显示。 Takayanagi H（日本）、Chen ZT（中国）在作者、共引作者两个指标中均有出现（图4）。

2.4" 期刊分析

共有347种学术期刊发表了骨免疫相关文献，其中排名第一的是Froniters in Immunology，其次是Journal of Bone and Mineral Research；40%（4/10）的期刊来自美国，20%（2/10）来自瑞士；Bioactive Materials的影响因子最高，其次是Biomaterials（表2）。期刊共引用分析网络图谱显示不同期刊之间存在引用关系（图5）。

2.5" 共引文献分析

Okamoto等［18］发表的“Osteoimmunology：the conceptual framework unifying the immune and skeletal systems”共引次数最多（n=73）（表3）。共引文献聚类分析显示有7个聚类（图6A）。在时间轴视图中，左侧的节点表示较旧的引用，右侧的节点表示最近的引用，聚类标签位于该直线的最右端，时间轴视图显示最新的聚类是#0巨噬细胞极化（macrophage polarization）和#2骨生物材料（bone biomaterial）（图6B）。CiteSpace被用来评估突现高引用文献（图7）。

2.6" 关键词分析

使用VOSviewer构建关键词网络聚类视图（图8A），结果显示骨免疫研究的3个主要方面包括骨免疫信号转导机制、骨免疫介导相关疾病、药物治疗。通过CiteSpace确定突现关键词，结果显示2018年后出现的强突现关键词是巨噬细胞极化、骨再生、治疗（图8B）。

3" 讨论

3.1" 全球文献的现状和质量

本研究对WoSCC数据库进行了系统的文献检索，共检索到符合筛选标准的2002至2022年发表的关于骨免疫的文献812篇。作者分析表明Takayanagi H（日本）、Chen ZT（中国）在骨免疫学研究做出了重大贡献，他们的研究团队是骨免疫研究人员的优秀合作者。期刊分析显示Froniters in Immunology、Journal of Bone and Mineral Research对骨免疫研究的文献特别感兴趣，有助于科研人员在提交骨免疫相关稿件时选择期刊。两篇文献同时被1篇或多篇文献所引证，则这两篇文献构成共引关系。一篇文献共引的频率越高代表其在某个领域越有意义，高共引文献可以被视为特定研究领域的知识库［34］。本研究显示骨免疫知识领域前10的共引文献由2项临床试验、8项综述组成，均来自顶级期刊。结合突现高引用文献图和年度发文数量图，显示这些高共引文献呈现明显的时期阶段改变。

第一阶段在2007至2010年，此期间年均发文量在20篇左右，4篇高共引文献在此期间发表。Kim等［35］提出可能存在破骨细胞分化共刺激受体假说；2006年Walsh 等［22］确立了RANKL-RANK-OPG 轴在骨免疫领域的基石地位；2007年Takayanagi［19］介绍了RANKL-TRAF6-核因子-κB信号通路和RANKL-TRAF6-MAPK信号通路促进破骨细胞分化的信号转导机制。Sato等［30］研究显示产生IL-17的辅助性T细胞诱导类风湿性关节炎滑膜细胞RANKL的表达与TNF、IL-1、IL-6等细胞因子一起刺激破骨细胞的分化导致骨损伤。2008年Lorenzo等［25］和2009年Takayanagi［27］分别重新评估了健康和疾病状态下免疫系统和骨骼系统共享的骨免疫分子（RANKL、RANK、OPG）、细胞因子（巨噬细胞集落刺激因子、IL-1、IL-6、 IL-11、IL-17、TNF-a）、共刺激信号（破骨细胞活化受体、髓样细胞表达触发受体-2）、信号转导因子（TRAF6、核因子-κＢ、NFATc1、MAPKs、Wnt信号通路、Janus激酶/信号转导和转录激活因子3）。

第二阶段在2017至2022年，此期间年均发文量开始突破50篇并快速增长；6篇高共引文献在此期间发表。共引文献时间轴视图是一种将聚类和时间切片技术相结合的数据可视化方法，可显示研究主题的聚类随着时间变化的趋势，本研究显示早期研究领域侧重于#5分子系统（molecurlar system）、#3骨骼系统（bone system）、#4其他细胞因子系统（other cytokine system）、#6宿主反应机制（host response mechanism）和#1 Th17细胞发育（Th17 cell development），而目前的研究热点侧重于#0巨噬细胞极化（macrophage polarization） 和#2骨生物材料（bone biomaterial）。随着时间推移的突现关键词是研究某领域热点或研究前沿的重要指标，本研究显示巨噬细胞极化、骨再生和治疗是近年最强突现关键词。

3.2" 骨生物材料

有研究认为骨生物材料设计应该通过惰性材料来最小化免疫反应［36］，然而，骨免疫学的发展拓展了骨生物材料的应用范围。2016年Chen 等［23］综述了骨生物材料的化学特性（如亲水性、表面电荷等）和物理特性（如粗糙度、形状、孔隙率和孔隙大小等）通过免疫系统从而影响骨形成，强调了免疫反应在生物材料介导的成骨过程中的重要性，明确提出新一代骨生物材料应该具有调节局部免疫环境，使其有利于骨形成和植入物的骨整合性能。在此基础上构建具备抗多重感染能力的生物材料治疗临床常见的骨感染患者将是一项充满意义的挑战。

3.3" 巨噬细胞极化和骨形成

免疫反应对骨折的愈合至关重要。2016年Ono等［26］通过构建股骨转孔诱导的骨缺损-再生小鼠模型，揭示了骨折部位γδT 细胞的聚集现象。这些细胞分泌的IL-17能够刺激间充质祖细胞的增殖以及成骨细胞的分化，进而促进骨组织的形成。巨噬细胞是固有免疫的重要组成成分，巨噬细胞显示不同的活化状态（也称极化），分为经典活化的促炎、抗原提呈作用的 Ｍ１型巨噬细胞及抗炎、促组织再生和修复的 Ｍ２型巨噬细胞［37-38］。2018年Schlundt等［24］使用氯磷酸二钠脂质体诱导巨噬细胞减少的股骨骨折小鼠模型，发现巨噬细胞减少影响骨折部位软骨内骨化，导致硬骨痂形成延迟，IL-4、IL-13 诱导 M2 型巨噬细胞可显著促进骨形成。有研究证实Ｍ１型巨噬细胞产生促炎细胞因子如TNF-α、IL-6 及干扰素-γ，抑制成骨细胞分化，阻碍成骨细胞产生对矿化作用必要的胶原蛋白，而Ｍ２型巨噬细胞表达转化生长因子-β、IL-10，抑制破骨细胞促进骨形成［39-40］。阐明巨噬细胞极化在骨免疫中的作用将是未来的研究热点。

3.4" 靶向药物治疗

RANKL/RANK/OPG信号通路是骨免疫的关键机制，RANKL与RANK结合激活破骨细胞分化；抗 RANKL 抗体地舒单抗通过与RANKL结合，竞争性抑制RANKL与破骨细胞表面RANK结合，从而抑制骨吸收，减少溶骨，增加骨强度，并能阻碍肿瘤生长。一项多中心临床试验共招募7868例绝经后女性骨质疏松症患者，地舒单抗能明显降低骨折发生率［41］。后续研究结果表明地舒单抗治疗10年可持续提升患者骨密度，降低骨折风险，且整体安全性良好，不良事件发生率低［42-43］。除了绝经后骨质疏松，地舒单抗对其他原因导致的骨质疏松同样有效。一项Ⅲ期临床试验显示地舒单抗对糖皮质激素所致的骨质疏松患者有益，且其疗效强于利塞膦酸钠［44］。骨是乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤转移的常见部位，恶性肿瘤骨转移会导致严重的骨骼相关事件，如骨痛、病理性骨折等，严重影响恶性肿瘤晚期患者的生存质量和生存时间。von Moos等［45］研究显示未接受地舒单抗或唑来膦酸药物治疗的乳腺癌骨转移患者骨痛更严重，乳腺癌骨转移患者早期进行地舒单抗或唑来膦酸药物治疗会减轻患者骨痛，改善患者的生存质量。Hegemann等［46］综述了地舒单抗治疗晚期前列腺癌患者的临床证据和经验，认为地舒单抗可用于前列腺癌骨转移性患者骨痛和骨相关事件的预防和治疗。一项涉及 1718例新诊断的多发性骨髓瘤患者Ⅲ期临床研究显示地舒单抗在预防骨骼相关事件方面与唑来膦酸相似但肾毒性显著降低，并可提高患者的存活率［47］。类风湿性关节炎是最常见的自身免疫性疾病之一，类风湿性关节炎伴随的骨破坏一直是骨免疫学研究的中心课题之一。炎性细胞因子如TNF-a和IL-6不仅参与局部炎症反应而且促进 RANKL 的表达，刺激破骨细胞引起骨破坏。IL-6 受体或 TNF 的阻断抗体已被证明通过抑制炎症以及直接抑制破骨细胞的形成对类风湿关节炎有效［48］。抗 RANKL抗体地舒单抗在日本被批准用于治疗类风湿关节炎患者的骨损伤。抗 IL-17抗体对银屑病关节炎［49］和强直性脊柱炎［50］患者非常有效。牙周炎是人类最常见的感染性疾病之一，是典型的骨免疫紊乱性疾病。口腔微生物群刺激巨噬细胞等固有免疫细胞和牙周膜细胞产生IL-6 诱导 Th17 细胞积累并分泌IL-17，促进破骨细胞骨侵蚀，导致牙齿脱落。乌司奴单抗被证明可以通过抑制牙周组织中Th17 细胞的激活来改善Ⅰ型白细胞黏附缺陷患者的牙周炎症疾病［51］。通过理解骨免疫知识关系探索免疫干预的生物标志物、开发有效的靶向药物是骨免疫研究的核心。

3.5" 局限性

文献计量学研究固有的局限性，即很难同时使用多个数据库进行分析；其次，研究未纳入其他语言的文献，非英语国家的贡献可能会被低估。但本研究使用的WoSCC数据库是使用较广泛、认可度高和覆盖较广的数据库，收集了2002至2022年骨免疫相关的绝大多数文献；同时使用CiteSpace和VosViewer对数据进行分析，以从不同的角度获得更多的结果。因此，得到的结论可以反映总体趋势。

综上，本研究使用文献计量学分析方法对骨免疫知识领域进行系统分析，展示了骨免疫知识领域的发展和演进动态。骨免疫已进入快速发展阶段，可以预测关于骨免疫相关文献的增加趋势在未来短时间内不会停止。骨免疫研究的3个主要方面包括骨免疫信号转导机制、骨免疫介导相关疾病以及治疗。骨免疫知识领域的研究热点集中于巨噬细胞极化、骨生物材料、骨再生和治疗。相信本研究结果可以为骨免疫领域的研究者提供一定的指导和参考。

利益冲突" 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明" 陈明洲：研究选题、设计，数据搜集、分析、撰写论文；王胜涛、陈东旭、彭伟：数据搜集、分析工作；李朝旭：指导研究，修改论文

参" 考" 文" 献

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（收稿日期：2024-01-22）