中国人群免疫检查点抑制剂诱发大疱性类天疱疮的临床特征

摘要：目的" 总结中国人群免疫检查点抑制剂（ICI）诱发大疱性类天疱疮（BP）患者的临床特点与治疗经验。 方法" 汇总分析北京协和医院收治的18例与文献报道的14例中国人群ICI诱发BP病例，并与非中国患者的国际研究数据对比，总结我国患者的临床特征与治疗效果。结果" 共纳入32例患者，男21例、女11例，均为抗程序性死亡（蛋白）-1/抗程序性死亡（蛋白）配体-1抑制剂诱发。与外国人群相比，中国人群ICI诱发BP的平均发病年龄显著降低［（65.2±9.5）岁 比（69.9±10.3）岁，P=0.020］。替雷利珠单抗诱发BP的比例显著升高（28.1% 比 0，Plt;0.001），而帕博利珠单抗（18.8% 比 39.4%，P=0.029）和纳武利尤单抗（3.1% 比 52.8%，Plt;0.001）诱发BP的比例则显著降低，原发肿瘤为恶性黑色素瘤的比例亦显著降低（9.4% 比 43.3%，Plt;0.001）。中国人群皮肤瘙痒（96.9% 比 66.1%，Plt;0.001）及黏膜受累（59.4% 比 15.7%，Plt;0.001）比例均显著高于外国人群，使用雷公藤多甙（9.4% 比 0，P=0.008）、度普利尤单抗（18.8% 比 0.8%，Plt;0.001）和外用糖皮质激素（87.5% 比 53.5%，Plt;0.001）的比例均显著高于外国人群。结论" 与外国人群相比，中国人群ICI诱发BP发病年龄较小，替雷利珠单抗诱发BP占比较高，原发肿瘤以肺癌为主，皮肤瘙痒更显著，黏膜受累较普遍。系统应用糖皮质激素为ICI诱发BP的国际标准治疗，雷公藤多甙和度普利尤单抗为我国特色治疗方案。

关键词：免疫检查点抑制剂；抗程序性死亡（蛋白）-1；大疱性类天疱疮；替雷利珠单抗；度普利尤单抗；雷公藤多甙

中图分类号： R758.66" 文献标识码： A" 文章编号：1000-503X（2024）06-0872-11

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.16239

基金项目：北京市自然科学基金（7232118）、中央高水平医院临床科研专项（2022-PUMCH-B-092）和国家临床重点专科建设项目

Clinical Features of Chinese Patients With Bullous Pemphigoid Induced by Immune Checkpoint Inhibitors

LI Jinghui，YANG Liuyiyi，WANG Yan，ZUO Yagang

Department of Dermatology，State Key Laboratory of Complex Severe and Rare Diseases，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，National Clinical Research Center for Dermatologic and Immunologic Diseases，Beijing 100730，China

Corresponding author：ZUO Yagang" Tel：010-69151500，E-mail：zuoyagang@263.net

ABSTRACT：Objective" To explore the clinical features and treatments of Chinese patients with bullous pemphigoid （BP） induced by immune checkpoint inhibitors （ICI）.Methods" A retrospective analysis was conducted on 18 Chinese patients with ICI-induced BP treated in the Peking Union Medical College Hospital and 14 Chinese patients with this disease reported in the literature.Furthermore，the research data of non-Chinese patients were used for comparison to outline the clinical features and treatment responses of the Chinese patients.Results" A total of 32 patients （21 males and 11 females） were enrolled，and all of them presented BP induced by programmed death-1/programmed death ligand-1 inhibitors.Compared with non-Chinese patients，the Chinese patients with ICI-induced BP showed low average ages ［（65.2±9.5） years vs. （69.9±10.3） years，P=0.020］，increased proportion of BP induced by tislelizumab （28.1% vs. 0，Plt;0.001），decreased proportions of BP induced by pembrolizumab （18.8% vs. 39.4%，P=0.029） and nivolumab （3.1% vs. 52.8%，Plt;0.001），and decreased proportion of primary malignant melanoma （9.4% vs. 43.3%，Plt;0.001）.The incidence of pruritus （96.9% vs. 66.1%，Plt;0.001） and mucosal involvement （59.4% vs. 15.7%，Plt;0.001） in the Chinese patients were higher than those in the non-Chinese patients.The proportions of the Chinese patients treated with tripterygium glycosides （9.4% vs. 0，P=0.008），dupilumab （18.8% vs. 0.8%，Plt;0.001），and topical corticosteroids （87.5% vs. 53.5%，Plt;0.001） were higher than those of non-Chinese patients.Conclusions" The Chinese patients with ICI-induced BP tend to have a younger age and a higher probability of BP induced by tislelizumab than the non-Chinese patients.Unlike that in the non-Chinese patients，the primary tumor in the Chinese patients with ICI-induced BP is predominantly lung cancer.Pruritus is more obvious，and mucosal involvement is more common in the Chinese patients.Systemic corticosteroid therapy is the international standard treatment for ICI-induced BP，while tripterygium glycosides and dupilumab are characteristic therapies in China.

Key words：immune checkpoint inhibitor；programmed death-1；bullous pemphigoid；tislelizumab；dupilumab；tripterygium glycosides

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：872-882

抗程序性死亡（蛋白）-1（programmed death-1，PD-1）/抗程序性死亡（蛋白）配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）单克隆抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗体均属于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）。PD-1和PD-L1单抗通过与PD-1/PD-L1结合，阻断二者间的相互作用，从而解除肿瘤细胞的免疫耐受，恢复T细胞的抗肿瘤活性［1］。CD28及其配体B7-1（CD80）/B7-2（CD86）的结合对T细胞起到重要的激活作用，而CTLA-4与CD80/CD86的亲和力更高，能与CD28竞争，抑制T细胞活化［2］。CTLA-4单抗则通过阻断CTLA-4与CD80/CD86的结合，促进T细胞的活化和增殖，提升肿瘤免疫治疗的效果。目前，ICI已获批用于治疗多种晚期恶性肿瘤，如恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、结直肠癌、肾细胞癌、尿路上皮癌和霍奇金淋巴瘤等［3］。然而，随着ICI在临床的广泛应用，免疫相关不良反应（immune-related adverse event，irAE）逐渐受到关注。据统计，应用ICI的患者有49%出现皮肤irAE［4］，常见表现包括苔藓样皮炎、湿疹和白癜风，而大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）是一种罕见但严重的皮肤irAE，发生率为1%～8%［5］。近年来，全球范围内有关ICI诱发BP的病例报道显著增多。自2018年6月中国国家药品监督管理局首次批准纳武利尤单抗上市以来，已有10余种ICI在中国获批上市［6］。本研究对北京协和医院收治的18例ICI诱发BP患者以及14例文献报道的中国患者进行临床特征分析，旨在为我国免疫治疗相关BP的诊疗提供依据。

1" 资料和方法

1.1nbsp; 资料来源

本研究纳入2018年6月至2023年12月北京协和医院皮肤科门诊及住院部接诊的18例ICI诱发BP患者。记录相关病例资料，包括典型临床表现、血清学抗体检测、皮肤病理结果、免疫荧光检查、治疗方案与临床转归等信息。其中，BP疾病控制定义为：“每日新发水疱小于5个，原有糜烂面基本为新生上皮覆盖”［7］，而BP疾病复发则定义为：“达到疾病控制后原有皮损扩展，或每月新发3个及以上水疱、湿疹样或荨麻疹样皮损，或至少1个较大新发皮损（直径gt;10 cm）持续超过1周”［7］。本研究为回顾性观察性研究，研究方案经北京协和医院医学伦理委员会审批通过（伦理审查编号：K23N0078），不涉及对患者的临床干预。

1.2" 文献检索

以bullous pemphigoid组合PD-1、PD-L1、programmed death-1、 programmed death ligand-1、CTLA-4或immune checkpoint inhibitor组合China或Chinese为关键词，在PubMed检索2018年6月至2023年12月的英文文献，共筛选出3例ICI诱发的中国BP患者［8-10］。以大疱性类天疱疮组合PD-1、PD-L1、程序性死亡蛋白-1、程序性死亡蛋白配体-1 、CTLA-4或免疫检查点抑制剂为关键词，在万方数据库、中国知网和维普网检索2018年6月至2023年12月的中文文献，共筛选出12例ICI诱发的中国BP患者［11-19］。经核实，入选的英文文献中包含的1例患者［10］与中文文献中患者［17］重复，故最终纳入14例ICI诱发的中国BP患者。结合18例我院收治患者，共计32例患者纳入统计。收集入选病例临床资料，包括年龄、性别、原发肿瘤、诱发药物、潜伏期、临床表现、血清抗体结果、病理特点、免疫荧光结果、治疗方案及临床转归等数据进行统计分析。

1.3" 统计学处理

对本院患者（n=18）与文献报道中国患者（n=14）的临床资料进行对比分析。考虑到总样本量较少（≤40），分类变量的比较采用Fisher精确检验法，连续变量（年龄、潜伏期、最高剂量和达到疾病控制天数）的比较采用t检验法。将我院病例（n=18）与非我院病例（文献报道病例，n=14）整合为中国人群ICI诱发BP患者（n=32），与一项针对ICI诱发BP患者的国际性荟萃分析（不含中国患者，n=127）［20］中患者的临床特征进行对比分析。分类变量的比较分析中，总样本量≤40或频数＜5的变量比较采用Fisher精确检验法，其他分类变量的比较采用皮尔森卡方检验法。连续变量的比较采用t检验法。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2" 结果

2.1" 我院患者的临床资料

2.1.1" 基本信息

共纳入18例在北京协和医院就诊的ICI诱发的BP患者，均为PD-1/PD-L1抑制剂诱发。其中男性13例（72.2%），女性5例（27.8%）；年龄52～80岁，平均年龄（66.8±7.1）岁。使用替雷利珠单抗诱发BP 8例（44.4%），使用信迪利单抗 4例（22.2%）、帕博利珠单抗2例（11.1%）、其他单抗3例（16.7%，包括纳武利尤单抗、普特利单抗和舒格利单抗各1例），另1例患者有PD-1/PD-L1抑制剂使用史，但未注明单抗名称。9例（50.0%）原发肿瘤为呼吸系统肿瘤（包括3例肺鳞癌、3例肺腺癌、2例病理分型未明确肺癌和1例非小细胞肺癌），6例（33.3%）为消化系统肿瘤（包括4例肝癌、1例结肠癌和1例食道癌），3例（16.7%）为皮肤黏膜肿瘤（包括1例舌癌、1例上颚腺癌及1例阴茎鳞癌），1例（5.6%）为泌尿系统肿瘤（为肾透明细胞癌）（表1）。

2.1.2" 原发肿瘤预后情况

没有患者达到完全缓解（complete remission，CR），2例（11.1%）达到部分缓解（partial remission，PR），4例（22.2%）维持疾病稳定（stable disease，SD），2例（11.1%）经历疾病进展（progressive disease，PD），其余10例肿瘤预后相关资料缺失。从使用ICI到出现水疱、大疱，经历平均时长（用药潜伏期）为（9.5±6.0）个月，潜伏期最短为4个月，最长为23个月（表1）。

2.1.3" BP临床表现及实验室检查结果

18例（100.0%）患者均有皮肤瘙痒，11例（61.1%）出现黏膜受累，其中10例（90.9%）有口腔黏膜糜烂、溃疡，2例（18.1%）出现外阴糜烂。18例患者检测血清抗BP180抗体，15例（83.3%）呈阳性（gt;20 U/mL）；所有患者均未检测血清抗BP230抗体。11例检测血清总免疫球蛋白E水平，平均值为（230.0±231.0）kU/L，其中9例（81.8%）升高（gt;60 kU/L），最高达736 kU/L（表1患者序号7）。15例检测外周血嗜酸性粒细胞百分比，其中2例（13.3%）升高（gt;5%），最高达61.20%（表1患者序号14）。共14例进行直接免疫荧光（direct immunofluorescence，DIF）检查，11例（78.6%）呈阳性，其中6例（42.9%）表现为IgG基底膜带线性沉积，10例（71.4%）表现为补体C3基底膜带线性沉积。11例进行间接免疫荧光（indirect immunofluorescence，IIF）检查，6例（54.5%）表现为阳性。16例进行皮肤病理检查，其中9例（56.3%）表皮下水疱呈阳性，10例（62.5%）嗜酸性粒细胞浸润呈阳性（表1）。

2.1.4" BP治疗方式

18例患者中，15例（83.3%）在确诊BP后停用ICI。2例未停药患者的抗BP180抗体水平均较低（分别为28、42 U/mL），1例患者因肿瘤复发而再次使用ICI；未停药患者中，1例（33.3%，表1患者序号5）再次使用纳武利尤单抗后BP复发，1例（33.3%，表1患者序号8）再次使用替雷利珠单抗后BP症状加重。12例（66.7%）系统应用糖皮质激素（以下简称激素）治疗，平均起始剂量为泼尼松当量（33.3±18.4）mg/d，平均最高剂量为（43.8±22.2）mg/d，平均疗程为（135.6±114.1） d，平均开始减量时间为（17.4±8.9） d。6例未系统应用激素治疗的患者中，3例仅采用局部外用激素，1例采用雷公藤多甙、度普利尤单抗联合外用激素，1例采用米诺环素、烟酰胺、度普利尤单抗联合外用激素，1例采用米诺环素、烟酰胺联合外用激素。共3例（16.7%）患者采用雷公藤多甙，7例（38.9%）采用米诺环素，9例（50.0%）采用烟酰胺，6例（33.3%）采用度普利尤单抗；所有（100.0%）患者均采用外用激素，其中13例（72.2%）采用卤米松，7例（38.9%）采用卤米松三氯生（表1）。

2.1.5" BP临床结局

14例（77.8%）患者达到疾病控制，平均时长为（26.9±18.1） d，最短仅9 d，最长79 d。4例未达到疾病控制患者随访时间均不足1个月。达到疾病控制后，3例（21.4%）出现疾病复发，1例复发时已接受长达1年的BP治疗，泼尼松当量维持在10 mg/d，抗BP180抗体呈阴性（表1患者序号2）；1例复发时距初次发病约1年，已停用全部治疗，再次使用ICI后发病，抗体未测（表1患者序号5）；另1例复发时已停用激素，距初始BP治疗时间约8个月，抗BP180抗体水平为104 U/mL（表1患者序号13）。4例（22.2%）因BP病情严重而接受住院治疗（表1）。

2.2" 文献报道患者的临床资料

2.2.1" 基本信息

共收集14例文献报道中国人群ICI诱发BP患者，均为PD-1抑制剂诱发。其中男性8例（57.1%），女性6例（42.9%）；患者年龄36～79岁，平均年龄（63.1±12.0）岁。信迪利单抗诱发BP 4例（28.6%），帕博利珠单抗4例（28.6%），特瑞普利单抗4例（28.6%），其他单抗2例（14.3%，包括替雷利珠单抗和派安普利单抗各1例）。5例（35.7%）原发肿瘤为消化系统肿瘤（包括2例结直肠癌、2例肝内胆管癌和1例肝癌），3例（21.4%）为呼吸系统肿瘤（包括2例肺鳞癌和1例鼻咽癌），3例（21.4%）为皮肤黏膜肿瘤（均为恶性黑色素瘤），2例（14.3%）为泌尿系统肿瘤（包括1例肾透明细胞癌和1例尿路上皮癌），1例（7.1%）为血液系统肿瘤（为滤泡淋巴瘤）（表2）。

2.2.2" 原发肿瘤预后情况

2例（14.3%）患者达到CR，2例（14.3%）达到PR，2例（14.3%）死亡，其余8例肿瘤预后信息缺失。从使用ICI到出现水疱、大疱的平均时间为（10.4±8.7）个月，潜伏期最短仅3 d，最长达24个月（表2）。

2.2.3" BP临床表现及实验室检查结果

13例（92.9%）患者出现皮肤瘙痒症状，8例（57.1%）存在黏膜受累，均为口腔黏膜糜烂、溃疡，无外阴、眼部黏膜受累。14例患者检测血清抗BP180抗体，均呈阳性（100.0%）；9例检测血清抗BP230抗体，仅2例（22.2%）呈阳性（gt;20 U/mL）。12例进行DIF检查，11例（91.7%）呈阳性，其中10例（83.3%）IgG沉积呈阳性，8例（66.7%）补体C3沉积呈阳性。5例进行IIF检查，均呈阳性（100.0%）；4例使用盐裂皮肤为底物进行IIF，3例（75.0%）表现为C3和IgG表皮侧沉积，1例（25.0%）表现为IgG表皮侧可疑沉积。14例进行皮肤病理检查，结果显示 13例（92.9%）存在表皮下水疱，12例（85.7%）存在嗜酸性粒细胞浸润（表2）。

2.2.4" BP治疗方式

14例患者中，10例（71.4%）在确诊BP后停用ICI。4例未停药患者的抗BP180抗体水平均较高（120.0～gt;200 U/mL），2例（50.0%）再次用药后出现BP加重或复发。13例（92.9%）系统应用激素治疗，平均最高剂量为泼尼松当量（76.9±61.8）mg/d。仅1例未系统应用激素治疗，而是采用米诺环素、烟酰胺联合外用激素。1例（7.1%）采用免疫抑制剂（包括他克莫司、甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯），10例（71.4%）采用米诺环素或多西环素，5例（35.7%）采用烟酰胺，2例（14.3%）采用秋水仙碱，10例（71.4%）采用外用激素治疗（表2）。

2.2.5" BP临床结局

14例（100.0%）患者均达到疾病控制，平均历时（16.0±7.0） d，最短用时7 d，最长用时30 d；3例（21.4%）出现疾病复发，其中2例BP复发距初次治疗的时间为3个月，另1例仅为8周。3例（21.4%）因BP病情严重而需住院治疗（表2）。

2.3" 我院病例与文献报道病例临床特征对比分析

与文献报道病例相比，我院ICI诱发BP病例中替雷利珠单抗诱发BP的比例显著升高（44.4%比7.1%，P=0.044），而特瑞普利单抗诱发BP的比例则显著降低（0 比28.6%，P=0.028）。皮肤病理检查结果中，我院患者表皮下水疱的阳性率显著低于文献报道病例（56.3% 比 92.9%，P=0.039）。在ICI诱发BP的治疗方面，我院病例中使用度普利尤单抗（33.3% 比0，P=0.024）和外用激素（100.0% 比71.4%，P=0.015）的比例显著高于文献报道病例。其余临床特征方面，我院病例与文献报道病例差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.4" 中国人群与外国人群ICI诱发BP临床特征对比分析

与外国人群［20］相比，中国人群ICI诱发BP患者的平均发病年龄显著降低［（65.2±9.5）岁 比 （69.9±10.3）岁，P=0.020］；外国人群中，纳武利尤单抗与帕博利珠单抗诱发BP最为常见，而中国人群中替雷利珠单抗诱发BP的比例显著升高（28.1% 比 0，Plt;0.001），帕博利珠单抗（18.8% 比 39.4%，P=0.029）和纳武利尤单抗（3.1% 比 52.8%，Plt;0.001）诱发BP的比例则显著降低；外国人群ICI诱发BP最常见于恶性黑色素瘤患者，其次为肺癌，而中国人群ICI诱发BP患者的最常见原发肿瘤为肺癌，与外国人群相比，中国人群原发肿瘤为恶性黑色素瘤的比例显著降低（9.4% 比 43.3%，Plt;0.001），而肺癌比例差异无统计学意义（34.4% 比 33.1%，P=0.889）；BP临床表现方面，中国人群皮肤瘙痒（96.9% 比 66.1%，Plt;0.001）及黏膜受累（59.4% 比 15.7%，Plt;0.001）比例均显著高于外国人群；BP治疗方面，中国人群ICI诱发BP使用雷公藤多甙（9.4% 比 0，P=0.008）、度普利尤单抗（18.8% 比 0.8%，Plt;0.001）和外用激素（87.5% 比 53.5%，Plt;0.001）的比例均显著高于外国人群；在性别、BP潜伏期、实验室检查、停用ICI、系统应用激素或利妥昔单抗治疗及BP临床结局方面，中国人群与外国人群中ICI诱发BP病例差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

3" 讨论

BP是一种罕见的自身免疫性大疱性皮肤病，高发于70～80岁的老年人，典型临床表现为正常或红斑皮肤基础上出现紧张性大疱或水疱，常伴有顽固性瘙痒。与经典BP相比，药物诱发BP的患者通常年龄较小，临床表现的异质性更强，部分病例易与多形红斑或天疱疮混淆，为诊断带来难度［21］。本研究显示，中国人群ICI诱发BP患者的平均发病年龄显著低于外国人群，且二者的发病年龄均低于经典BP好发年龄，与既往研究结果 ［22-24］相符。

中国人群ICI诱发BP涉及的ICI中，仅舒格利单抗为PD-L1抑制剂，其余均为PD-1抑制剂，无CTLA-4抑制剂诱发BP病例。在外国人群ICI诱发BP的荟萃分析中，CTLA-4抑制剂诱发BP仅占3例（2.4%）［20］，提示其诱发BP的风险远低于PD-1/PD-L1抑制剂。原因尚不明确，目前认为可能与CTLA-4主要在淋巴组织中表达及主要在免疫耐受的启动阶段发挥作用有关［25］。本研究表明中国人群中替雷利珠单抗诱发BP的比例显著高于外国人群，而外国人群中最常见的纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的占比则显著降低。替雷利珠单抗是中国自主研发的PD-1抑制剂，其在欧盟和美国上市时间均不足1年［26］，因此，本研究观察到的差异可能由替雷利珠单抗在中国上市时间更长、应用范围更广所导致。

本研究显示中国人群原发肿瘤为恶性黑色素瘤的比例远低于外国人群，推测造成这种差异的主要原因是恶性黑色素瘤在白种人中的发病率远高于有色人种［27］。其发病机制被认为与“共享抗原理论”相关［22］，即某些肿瘤细胞表面能表达皮肤基底膜带的特定抗原，导致免疫系统在清除肿瘤细胞的过程中可能发生交叉反应，从而攻击基底膜带。有研究显示恶性黑色素瘤细胞、非小细胞肺癌细胞和尿路上皮癌细胞表面均存在BP180蛋白的表达［28］，因此，部分学者认为BP可能具有副肿瘤疾病的性质［29］。但越来越多的病例报道显示，即使在免疫治疗无效的肿瘤患者中，停用ICI后BP也会缓解，且有荟萃分析显示恶性肿瘤与BP无相关性［30］，提示ICI与BP的发生存在因果关系。

既往研究提示，与经典BP相比，ICI诱发BP在症状上相似或更轻微，而黏膜受累情况更常见［31］。本研究显示中国人群皮肤瘙痒及黏膜受累比例均显著高于外国人群。我国ICI诱发BP患者皮肤瘙痒更为普遍，黏膜受累也更为显著。既往研究显示部分人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）单倍型与BP易感性相关，如HLA-DQB1*03∶01被证实与经典BP的发病有强关联［32］，但尚未发现与ICI诱发BP直接相关的HLA基因型。本研究未涉及基因检测，免疫治疗相关BP与HLA基因型的关联性仍有待探索。

抗BP180抗体和抗BP230抗体为经典BP的特异性抗体，具有较高的阳性预测值［33］，且抗BP180-NC16A抗体水平与BP疾病严重程度呈正相关。本研究结果表明，中国人群与外国人群ICI诱发BP在抗BP180抗体和抗BP230抗体阳性率方面差异无统计学意义。值得注意的是，商用抗BP180抗体检测试剂主要针对抗BP180-NC16A抗体，未能覆盖靶向其他BP180抗原表位的抗体。由于“表位漂移”现象［34］，ICI诱发BP患者体内可能存在靶向不同BP180抗原表位的抗体，采用蛋白质印迹法检测能更好地覆盖潜在致病抗体。此外，有研究表明，肿瘤患者的基线血清抗BP180 IgG抗体水平越高，其原发肿瘤的治疗反应越好，总生存期也越长［35］，提示抗BP180抗体水平可能作为相关肿瘤预后的生物标志物。

实验室检查方面，ICI诱发BP与经典BP差异无统计学意义。与经典BP相似，ICI诱发BP的皮肤病理表现以嗜酸性粒细胞浸润为主，但也有部分病例表现为嗜中性粒细胞浸润［36］。本研究中国人群与外国人群［20］ICI诱发BP的实验室检查结果差异无统计学意义，但我院ICI诱发BP皮肤病理检查表皮下水疱的阳性率的比例显著低于文献报道中国病例。原因可能为：（1）我院为三级转诊医院，收治患者的病情可能更复杂或临床表现更不典型，诊断和治疗难度更高；（2）存在发表偏倚；（3）与ICI的种类有关，我院患者主要使用替雷利珠单抗，关于替雷利珠单抗诱发BP的临床特征尚缺乏数据报道。本研究报道了迄今为止有关替雷利珠单抗诱发BP的规模最大的病例群。

在既往国际病例报道中，患者是否需停用ICI通常取决于BP的严重程度。美国临床肿瘤学会推荐，当患者皮损面积超过10%的体表面积（body surface area，BSA）时，应暂停ICI的使用；若皮损面积超过30% BSA且伴有水或电解质平衡紊乱，则应永久停药［37］。本研究中国人群与外国人群［20］ICI诱发BP停用ICI治疗的比例差异无统计学意义。本研究为回顾性研究，缺乏患者皮损面积占比数据，且仅有少数患者的BP疾病活动度评分数据被记录。但抗BP180抗体水平能间接反映BP严重程度，我院2例未停药患者血清抗BP180抗体水平较低，推测未停药原因为BP症状相对较轻。而文献报道中4例未停药中国患者抗体水平均较高［8，16-17］，推测未停药原因为原发肿瘤治疗需要。因此，是否停用ICI应基于BP严重程度及原发肿瘤治疗需求综合评估。

ICI诱发BP的治疗方案与经典BP相似，主要治疗方法为系统应用激素。美国临床肿瘤学会推荐，皮疹面积小于10% BSA的患者推荐使用弱至中效外用激素治疗；皮疹面积介于10%～30% BSA的患者应接受中至强效外用激素与系统激素［0.5～1 mg/（kg·d）］联合治疗；皮疹面积超过30% BSA的患者推荐使用强效外用激素联合系统激素［1～2 mg/（kg·d）］治疗［37］。我国尚无针对ICI诱发BP的标准化激素治疗方案。本研究有78.1%的中国患者接受系统激素治疗，平均最高剂量为（61.0±49.2）mg/d。7例未系统应用激素治疗的患者中，3例（42.9%）达到疾病控制，其中2例采用米诺环素、烟酰胺及外用激素，1例仅使用外用激素。本研究首次报告了中国ICI诱发BP患者的激素用量数据，为临床实践提供了重要参考。

针对激素治疗效果不佳的ICI诱发BP，生物制剂可作为一种有效的替代方案［38-39］。本研究中国人群ICI诱发BP使用度普利尤单抗的比例显著高于外国人群［20］，使用利妥昔单抗的比例差异无统计学意义。共6例中国患者使用度普利尤单抗治疗，其中4例（66.7%）达到了疾病控制。利妥昔单抗和度普利尤单抗用于治疗BP均为超适应证使用，既往研究已证实二者在顽固性经典BP中的疗效［40］。然而有研究显示，使用利妥昔单抗治疗是淋巴瘤患者继发实体瘤的独立危险因素［41］，因此，利妥昔单抗在ICI诱发BP中的应用可能存在加速肿瘤进展的风险。利妥昔单抗需经静脉给药，不良反应较多，而度普利尤单抗仅需皮下注射，相对安全，在ICI诱发BP患者的治疗中显示出较大潜力［42］。度普利尤单抗不属于免疫抑制类药物，目前无影响肿瘤进展相关证据，其联合PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床试验正在进行中［43］。一项中国多中心研究表明，度普利尤单抗治疗BP的64周累积完全缓解率为62.5%，累积复发率为30.9%［44］。维持长期的注射治疗（gt;16周）或延长两次注射间的间隔是提高度普利尤单抗治疗BP疗效的关键。抗BP180抗体水平大于50 U/mL的女性经典BP患者对度普利尤单抗的治疗反应较好［44］，此结果可能同样适用于ICI诱发BP患者。本研究纳入了数量较多的度普利尤单抗治疗ICI诱发BP患者，弥补了相关数据的空白。

雷公藤多甙是一种中药，对BP、银屑病等多种皮肤病具有免疫调节及抑制作用，为我国特色治疗方案。有研究证实，雷公藤多甙对外周血B细胞产生的抗BP180抗体能产生明显的抑制作用［45］。临床研究表明，针对轻症BP患者（激素用量≤40 mg/d），雷公藤多甙辅助能缩短系统激素的起效时间，有助于稳定患者的病情波动；针对重症BP患者（激素用量≥80 mg/d），雷公藤多甙能降低系统激素用量，减少激素不良反应［46］。

综上，与外国人群［20］相比，中国人群ICI诱发BP的发病年龄较小，替雷利珠单抗诱发BP占比较高，原发肿瘤以肺癌为主，恶性黑色素瘤占比较低。中国患者的皮肤瘙痒表现更显著，黏膜受累较普遍。使用雷公藤多甙和度普利尤单抗治疗ICI诱发BP为我国特色治疗方案。ICI诱发BP具有较长的潜伏期，及时诊断和处理可能减少对患者生活质量及肿瘤治疗进程的影响，改善肿瘤预后。进一步探究ICI诱发BP的发病机制有助于早期识别BP发展风险较高的患者，并制订合适的治疗方案，确保在不影响肿瘤预后的前提下，治疗药物能有效且安全地控制BP症状。

利益冲突" 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明" 李静慧：设计实验研究、统计分析、撰写论文；杨柳依依、王燕：收集数据、整理数据；左亚刚：指导研究、修改论文

参" 考" 文" 献

［1］李思哲，何春霞，左亚刚，等.程序性死亡蛋白-1抑制剂诱发大疱性类天疱疮21例分析［J］.中国医学科学院学报，2020，42（5）：603-609.DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.13104.

［2］Azimnasab-Sorkhabi P，Soltani-Asl M，Kfoury Junior JR.Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 （CTLA-4） as an undetermined tool in tumor cells［J］.Hum Cell，2023，36（4）：1225-1232.DOI：10.1007/s13577-023-00893-8.

［3］Hussaini S，Chehade R，Boldt RG，et al.Association between immune-related side effects and efficacy and benefit of immune checkpoint inhibitors-a systematic review and meta-analysis［J］.Cancer Treat Rev，2021，92：102134.DOI：10.1016/j.ctrv.2020.102134.

［4］Sibaud V.Dermatologic reactions to immune checkpoint inhibitors［J］.Am J Clin Dermatol，2018，19（3）：345-361.DOI：10.1007/s40257-017-0336-3.

［5］Nelson CA，Singer S，Chen T，et al.Bullous pemphigoid after anti-programmed death-1 therapy：a retrospective case-control study evaluating impact on tumor response and survival outcomes［J］.J Am Acad Dermatol，2022，87（6）：1400-1402.DOI：10.1016/j.jaad.2019.12.068.

［6］中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会，中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会.免疫检查点抑制剂相关的毒性多学科诊疗协作组建设中国专家共识［J］.临床肿瘤学杂志，2022，27（2）：158-164.DOI：10.3969/j.issn.1009-0460.2022.02.012.

［7］中华医学会皮肤性病学分会，中国医师协会皮肤科医师分会.自身免疫性表皮下大疱病诊疗共识［J］.中华皮肤科杂志，2022，55（1）：1-11.DOI：10.35541/cjd.20210532.

［8］Wang T，Shao Q，Xiao C，et al.Case report：bullous pemphigoid associated with sintilimab therapy for pMMR/MSS colorectal cancer［J］.Front Oncol，2023，13：1124730.DOI：10.3389/fonc.2023.1124730.

［9］Guan S，Zhang L，Zhang J，et al.A case report of steroid-refractory bullous pemphigoid induced by immune checkpoint inhibitor therapy［J］.Front Immunol，2023，13：1068978.DOI：10.3389/fimmu.2022.1068978.

［10］Zhang X，Sui D，Wang D，et al.Case report：a rare case of pembrolizumab-induced bullous pemphigoid［J］.Front Immunol，2021，12：731774.DOI：10.3389/fimmu.2021.731774.

［11］李硕烨，刘琼，陈慧，等.PD-1治疗滤泡淋巴瘤出现大疱性类天疱疮：1例报道并文献复习［J］.临床血液学杂志，2022，35（3）：217-220.DOI：10.13201/j.issn.1004-2806.2022.03.013.

［12］顾晓澜，顾军，郭志丽，等.PD-1单抗致相关大疱性类天疱疮1例［J］.中国皮肤性病学杂志，2022，36（11）：1316-1318.DOI：10.13735/j.cjdv.1001-7089.202102028.

［13］孙洁，龚春燕.PD-1抑制剂导致大疱性类天疱疮3例报道及文献分析［J］.中国新药杂志，2022，31（5）：509-512.DOI：10.3969/j.issn.1003-3734.2022.05.015.

［14］柳文红，俞韶华，亢婷，等.PD-1抑制剂诱发大疱性类天疱疮一例［J］.中国麻风皮肤病杂志，2023，39（5）：364-366.DOI：10.12144/zgmfskin202305364.

［15］肖焱炜，魏振东，王傲雪，等.PD-1抑制剂治疗原发性肝癌出现大疱性类天疱疮一例［J］.实用皮肤病学杂志，2023，16（1）：61-64.DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20230117.

［16］张悦昕，陈喜雪.发生于特瑞普利单抗长期治疗后的大疱性类天疱疮二例［J］.中华皮肤科杂志，2021，54（2）：131-135.DOI：10.35541/cjd.20200483.

［17］张晓艳，隋东江，熊维维，等.帕博利珠单抗致大疱性类天疱疮1例［J］.中国药物应用与监测，2021，18（3）：207-209.DOI：10.3969/j.issn.1672-8157.2021.03.018.

［18］金兰，王鹏，丁媛，等.替雷利珠单抗致大疱性类天疱疮1例［J］.中国医院药学杂志，2023，43（19）：2231-2233.DOI：10.13286/j.1001-5213.2023.19.18.

［19］荆可，冯素英.肿瘤患者PD-1治疗后出现大疱性类天疱疮1例［J］.皮肤科学通报，2021，38（3）：274-276.

［20］Asdourian MS，Shah N，Jacoby TV，et al.Association of bullous pemphigoid with immune checkpoint inhibitor therapy in patients with cancer：a systematic review［J］.JAMA Dermatol，2022，158（8）：933-941.DOI：10.1001/jamadermatol.2022.1624.

［21］de Nicolas-Ruanes B，Ballester-Martinez A，Garcia-Mouronte E，et al.From molecular insights to clinical perspectives in drug-associated bullous pemphigoid［J］.Int J Mol Sci，2023，24（23）：16786.DOI：10.3390/ijms242316786.

［22］Zhao CY，Hwang SJE，Consuegra G，et al.Anti-programmed cell death-1 therapy-associated bullous disorders：a systematic review of the literature［J］.Melanoma Res，2018，28（6）：491-501.DOI：10.1097/CMR.0000000000000500.

［23］Aggarwal P.Disproportionality analysis of bullous pemphigoid adverse events with PD-1 inhibitors in the FDA adverse event reporting system［J］.Expert Opin Drug Saf，2019，18（7）：623-633.DOI：10.1080/14740338.2019.1619693.

［24］郎晓琴，郑明昱，马欢，等.免疫检查点抑制剂致大疱性类天疱疮：基于真实世界的药物警戒研究［J］.中国药物应用与监测，2023，20（3）：184-188.DOI：10.3969/j.issn.1672-8157.2023.03.013.

［25］Buchbinder EI，Desai A.CTLA-4 and PD-1 pathways：similarities，differences，and implications of their inhibition［J］.Am J Clin Oncol，2016，39（1）：98-106.DOI：10.1097/COC.0000000000000239.

［26］Zhang L，Geng Z，Hao B，et al.Tislelizumab：a modified anti-tumor programmed death receptor 1 antibody［J］.Cancer Control，2022，29：10732748221111296.DOI：10.1177/10732748221111296.

［27］Arnold M，Singh D，Laversanne M，et al.Global burden of cutaneous melanoma in 2020 and projections to 2040［J］.JAMA Dermatol，2022，158（5）：495-503.DOI：10.1001/jamadermatol.2022.0160.

［28］Fairley JA，Heintz PW，Neuburg M，et al.Expression pattern of the bullous pemphigoid-180 antigen in normal and neoplastic epithelia［J］.Br J Dermatol，1995，133（3）：385-391.DOI：10.1111/j.1365-2133.1995.tb02665.x.

［29］Ong E，Goldacre R，Hoang U，et al.Associations between bullous pemphigoid and primary malignant cancers：an English national record linkage study，1999-2011［J］.Arch Dermatol Res，2014，306（1）：75-80.DOI：10.1007/s00403-013-1399-5.

［30］Atzmony L，Mimouni I，Reiter O，et al.Association of bullous pemphigoid with malignancy：a systematic review and meta-analysis［J］.J Am Acad Dermatol，2017，77（4）：691-699.DOI：10.1016/j.jaad.2017.05.006.

［31］Juzot C，Sibaud V，Amatore F，et al.Clinical，biological and histological characteristics of bullous pemphigoid associated with anti-PD-1/PD-L1 therapy：a national retrospective study［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2021，35（8）：e511-e514.DOI：10.1111/jdv.17253.

［32］Amber KT，Zikry J，Hertl M.A multi-hit hypothesis of bullous pemphigoid and associated neurological disease：is HLA-DQB1*03：01，a potential link between immune privileged antigen exposure and epitope spreading［J］.HLA，2017，89（3）：127-134.DOI：10.1111/tan.12960.

［33］Wang M，Lehman JS，Camilleri MJ，et al.Circulating bullous pemphigoid autoantibodies in the setting of negative direct immunofluorescence findings for bullous pemphigoid：a single-center retrospective review［J］.J Am Acad Dermatol，2019，81（2）：472-479.DOI：10.1016/j.jaad.2019.03.062.

［34］García-Díez I，Espaa A，Iranzo P.Epitope-spreading phenomena in dipeptidyl peptidase-4 inhibitor-associated bullous pemphigoid［J］.Br J Dermatol，2019，180（5）：1267-1268.DOI：10.1111/bjd.17690.

［35］Hasan Ali O，Bomze D，Ring SS，et al.BP180-specific IgG is associated with skin adverse events，therapy response，and overall survival in non-small cell lung cancer patients treated with checkpoint inhibitors［J］.J Am Acad Dermatol，2020，82（4）：854-861.DOI：10.1016/j.jaad.2019.08.045.

［36］Morris LM，Lewis HA，Cornelius LA，et al.Neutrophil-predominant bullous pemphigoid induced by checkpoint inhibitors：a case series［J］.J Cutan Pathol，2020，47（8）：742-746.DOI：10.1111/cup.13687.

［37］Brahmer JR，Lacchetti C，Thompson JA.Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy：American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline summary［J］.J Oncol Pract，2018，14（4）：247-249.DOI：10.1200/JOP.18.00005.

［38］Sowerby L，Dewan AK，Granter S，et al.Rituximab treatment of nivolumab-induced bullous pemphigoid［J］.JAMA Dermatol，2017，153（6）：603-605.DOI：10.1001/jamadermatol.2017.0091.

［39］Ridpath AV，Rzepka PV，Shearer SM，et al.Novel use of combination therapeutic plasma exchange and rituximab in the treatment of nivolumab-induced bullous pemphigoid［J］.Int J Dermatol，2018，57（11）：1372-1374.DOI：10.1111/ijd.13970.

［40］Karakioulaki M，Eyerich K，Patsatsi A.Advancements in bullous pemphigoid treatment：a comprehensive pipeline update［J］.Am J Clin Dermatol，2024，25（2）：195-212.DOI：10.1007/s40257-023-00832-1.

［41］Tarella C，Passera R，Magni M，et al.Risk factors for the development of secondary malignancy after high-dose chemotherapy and autograft，with or without rituximab：a 20-year retrospective follow-up study in patients with lymphoma［J］.J Clin Oncol，2011，29（7）：814-824.DOI：10.1200/JCO.2010.28.9777.

［42］Hansen I，Gebhardt C，Booken N，et al.Successful treatment of checkpoint inhibitor-associated bullous pemphigoid with dupilumab in a patient with angiosarcoma［J］.J Dtsch Dermatol Ges，2024，22（4）：587-589.DOI：10.1111/ddg.15340.

［43］Fournier C，Hirsch I，Spreafico A，et al.Dupilumab as a treatment for cutaneous immune-related adverse events induced by immune checkpoint inhibitors：a case series and review of the literature［J］.SAGE Open Med Case Rep，2023，11：1-4.DOI：10.1177/2050313X231195462.

［44］Zhao L，Wang Q，Liang G，et al.Evaluation of dupilumab in patients with bullous pemphigoid［J］.JAMA Dermatol，2023，159（9）：953-960.DOI：10.1001/jamadermatol.2023.2428.

［45］王月华，叶红，余兰仙，等.雷公藤合并皮质激素在治疗天疱疮、类天疱疮中的作用［J］.华中医学杂志，2001，25（2）：65-66，106.

［46］李文政.雷公藤合并皮质激素治疗大疱性类天疱疮疗效评价［J］.中国保健营养，2017，27（25）：166.DOI：10.3969/j.issn.1004-7484.2017.25.234.

（收稿日期：2024-06-25）