纳米颗粒在抗菌药物剂型开发中的研究进展

刘尔越 陆宇

摘要：纳米结构生物材料，特别是纳米颗粒（nanoparticles， NPs），具有独特的理化性质，如超小且可控的尺寸，高比表面积和可经修饰功能化的结构等。这些特性有助于开发抗菌药物新剂型，从而克服传统抗菌药物临床治疗中的一些局限性。近年来，使用纳米颗粒系统装载抗菌药物已成为一种创新且有前途的策略，可提高治疗效果并最大限度地减少药物的不良副作用。本文综述了常用纳米颗粒在抗菌药物开发中的研究进展。

关键词：纳米颗粒；安全性；抗细菌药；抗真菌药

中图分类号：R9文献标志码：A

Research progress of nanoparticles in the development

of antimicrobial agent dosage forms

Liu Eryue and Lu Yu

（Beijing Key Laboratory of Drug Resistance Tuberculosis Research， Beijing Chest Hospital， Capital Medical University， Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute， Beijing 101149）

Abstract Nanostructured biomaterials， particularly nanoparticles， which have unique physicochemical properties， such as ultra-small and controllable size， high specific surface area， and structures that can be functionalized by modification. These properties facilitate the administration of antimicrobial drugs， thereby overcoming some of the limitations of traditional antimicrobial therapy. In recent years， encapsulation of antimicrobial drugs in nanoparticle systems have emerged as an innovative and promising alternative to improve therapeutic efficacy and minimize adverse drug side effects. In this paper， the research progress of commonly used nanoparticles in the development of antimicrobial drugs is reviewed.

Key words Nanoparticle; Safety; Antibacterial drugs; Antifungal drugs

近年來，感染性疾病对人类健康构成严重的威胁，已引起全世界广泛关注。由于近些年来过度使用和滥用抗生素，导致病原菌耐药性的发展，使得抗生素的有效性随着时间的推移而降低。由耐药菌引起的“抗生素抗药性危机”每年导致高达数十亿美元的额外医疗费用[1]。随着耐药菌的出现，开发避免产生耐药性的有效抗菌策略迫在眉睫。然而，抗菌新药研发周期长，成本高，因此，近年来，逐渐将研究目光转移到药物的新剂型。

在各类新剂型中，纳米制剂在提高药物的生物利用度及疗效方面显出极大优势。纳米颗粒作为药物载体具有如下优势：纳米颗粒的结构尺寸在10～1000 nm范围内，具有较小的分子结构，具有比微粒系统更高的比表面积，可以显著增加其细胞接触，增强药物吸收，增强药物溶解度和稳定性，改善其生物相容性和生物利用度；易于合成；通过对基质成分进行选择，可以对药物的释放进行调节，改善颗粒降解特性；通过对其表面进行功能化修饰，使其具有主动或被动靶向性。纳米颗粒不仅可以作为载体，用于装载抗菌药物，提高抗生素的生物利用度和抗菌活性，部分纳米颗粒自身也可以作为抗菌剂使用。但纳米颗粒的小尺寸和大表面积会导致颗粒聚集，使得对液体和干燥形式的纳米颗粒难以进行物理处理。此外，纳米颗粒的小粒径和大表面积使得其负载的药物较为有限，也容易导致药物突释[2]。

本文将系统阐述几种抗菌药物常用的纳米颗粒以及其在各类抗菌药物中的具体应用，为新型抗菌药物纳米颗粒的研究提供参考。

1 抗菌药物常用纳米颗粒

目前无机金属、金属-有机骨架纳米颗粒、高分子聚合物纳米颗粒、胶束、脂质体和二氧化硅纳米颗粒是抗菌药物的几种常用纳米递送系统。

1.1 无机金属纳米颗粒

部分金属纳米颗粒尤其是贵金属纳米颗粒，自身即可作为抗菌剂使用。如银纳米颗粒（AgNPs）可以附着并锚定在微生物细胞表面，使该细胞的结构发生变化及损伤，明显干扰其重要的细胞功能，如细胞膜的通透性，导致凹坑和间隙，抑制呼吸链酶的活性，最后导致该细胞死亡[3-4]。AgNPs可抑制酵母菌、大肠埃希菌生长并且对不同的念珠菌种具有抗真菌活性。银纳米颗粒的粒径大小是影响其抗菌活性的重要因素[5]。

金纳米颗粒（AuNPs）是通过Au（I）或Au（III）还原成Au（0）而制备的纳米尺寸颗粒，与AgNPs比较，其本身虽不具备抗菌活性，但其表面易于修饰，可将多种药物分子，重组蛋白，疫苗或核苷酸递送到其靶标中，并可以通过生物刺激（内部）或光激活（外部）控制药物释放。AuNPs由于其良好的生物相容性、多价性和渗透性近些年在制药领域引起了广泛关注[6]。

抗生素或其他药物分子能够通过离子或共价键或通过物理吸收直接与AuNPs偶联，从而增强药物对细胞内病原体的疗效。因AuNPs的光电特性依赖其大小和形状，它们具有向靶细胞或组织传递siRNA的能力[7]。

1.2 金属-有机框架纳米颗粒（nMOFs）

纳米金属有机骨架材料（nano metal-organic frameworks， nMOFs）是由过渡金属离子或金属簇与有机配体自组装形成的一类具有多孔结构的纳米结晶材料，兼具无机材料的刚性和有机材料的柔性特征，表现出高比表面积、高孔隙率、可调控的孔径、高的热化学稳定性和多金属位点等诸多优点，还可通过引入不同基团的功能特性对nMOFs进行性能调控。nMOFs可以以抗菌剂和抗菌剂的载体两种形式进行应用[8]。

nMOFs作为抗菌剂的载体，目前已有研究表明，将表面正电荷的万古霉素（vancomycin， Van）装载于带负电的[MOF-53（Fe）]上，以通过静电相互作用实现万古霉素的持续释放，Van-load MOF-53（Fe）——该系统在酸性条件下（pH 7.4、6.5和5.5）表现出优异的化学稳定性和更高的药物负载能力，对金黄色葡萄球菌也展现了持久的抗菌效果和99.3%的高抗菌效率[9]。

1.3 聚合物纳米颗粒

可生物降解的聚合物主要分为合成聚合物和天然聚合物，天然聚合物大多免疫原性低于合成聚合物。在合成聚合物中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物 [poly （lactic-co-glycolic acid）， PLGA]最为常用，且由于其良好的性能，例如生物降解性，生物相容性，可控的药物释放曲线以及用靶向剂改变表面以进行诊断和治疗的能力，已有数种 PLGA 给药系统被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration， FDA） 批准。而在天然聚合物中，壳聚糖纳米颗粒最为常用，因为它具有黏附性和抗菌性，且易于进行化学改性[10-11]。

有研究采用单乳液溶剂蒸发法制备姜黄素负载PLGA纳米颗粒应用于幽门螺杆菌，并与姜黄素原药物对比，其抗菌活性和生物利用度均显著提高。从而证明了PLGA纳米姜黄素用于治疗胃部幽门螺杆菌的潜在可行性[12]。

1.4 胶束

聚合物胶束是嵌段共聚物与聚（甲基丙烯酸丁酯）、聚苯乙烯、聚（乳酸）或聚（环氧乙烷）-聚（环氧丙烷）等聚合物的胶体结构。当超出临界胶束浓度和临界胶束化温度时，聚合物即自发形成胶束结构。疏水性部分形成球形内核，亲水性部分形成外壳[13]。与其他NPs相比的优势在于其尺寸控制取决于聚合物的化学结构，且不依赖于制备过程，其粒径通常在5～100 nm以内[14-15]。由于其在单聚合物链中分解，这些聚合物链无毒且易于排泄。与脂质体和聚合物NPs相比，聚合物胶束具有更高的稳定性和生物相容性，并且制备成本更低。因此，它们主要用于改善抗菌药物的水溶性、肠道通透性[14-18]。

Vinod等[19]使用硬脂酸和支链聚乙烯亚胺开发了两亲性脂聚合物体系，以此装载利福平（rifampicin， RIF），制成喷雾干燥粉末肺部给药制剂。不仅展现了胶束较好的生物相容性，也表现出这些纳米胶束靶向肺泡巨噬细胞各种细胞室的潜力。

1.5 脂质体（liposomes）

脂质体主要由磷脂和胆固醇组成，尺寸通常在50至100 nm之间[20]。磷脂通过其亲脂性尾部自组装成球形脂质双层，可用于将药物封装到脂质体中。由自组装的两亲性磷脂组成的脂质体被广泛用作递送各种药物的载体，包括亲水性，疏水性和两亲性药物。由于脂质体的结构类似于生物膜的囊泡，可直接进入细胞，也可吸附于靶细胞外层，从而保护封装的药物免受免疫系统的降解，同时其能够被生物自身的分解酶代谢降解，因此脂质体的不良反应少，具有很强的生物相容性和靶向性[21]。此外，脂质体也可以延长药物在体内的循环时间，实现小剂量药物的可控释放。

如Ambisome?，相较于常规的两性霉素B （amphotericin B ， AmB），其肾毒性显著降低，可安全的以较高剂量在体内长时间给药，组织内的药物浓度也保持在稳定的状态，在真菌感染的治疗中具有显著的优势[22]。此外，脂质体也适合用于治疗细菌性急性肺损伤，用于治疗急性肺损伤的第一个商业脂质体产品是用于婴儿的纯化牛肺表面活性剂（Alveofact?），目前还有另外两种抗菌药物的脂质体制剂尚处于II期临床试验中，分别是环丙沙星（Lipoquin?）和阿米卡星（Arikace?）[13]。

1.6 二氧化硅纳米颗粒（Silica NPs， Si NPs）

二氧化硅纳米颗粒（Si NPs）具有高比表面积，多孔结构、多种大小和形状。Si NPs是陶瓷纳米颗粒中应用最广泛的材料，其主要原因是Si NPs具有生物相容性，生物降解性，低毒性，刺激巨噬细胞的能力。它的最大优势在于其可以装载大量药物，且易于合成和改性[23-24]。

有研究表明，多孔干燥凝胶二氧化硅可用作控制沙门菌病的药物递送系统。通过使用干燥凝胶处理技术和室温合成途径掺入生物活性多孔二氧化硅中的庆大霉素，与相同剂量的游离药物相比不仅表现出了更加显著的抗菌活性，还证明了其靶向作用于沙门菌的可行性和有效性[23]。

2 纳米颗粒在抗细菌、抗真菌等药物中的应用

2.1 纳米颗粒在抗细菌药物中的应用

抗菌藥物彻底改变了细菌性疾病的治疗，大大降低了与感染相关的发病率和死亡率。如今耐药细菌的数量在逐渐增多，然而针对其有效的治疗手段却越来越少，因此迫切需要研发新的抗菌药物[25-28]。但抗菌药物的研发也在逐年走下坡路，几个大型制药公司接连叫停他们的抗菌药物开发计划[26，29-32]。在这种背景下，纳米技术上取得的最新研究进展也为开发基于具有灵活抗菌性能的多种类型NPs的新型抗菌制剂提供了新的前景。

NPs可以通过多种机制发挥其抗细菌活性，例如：①与细菌细胞壁的直接相互作用；②抑制细菌生物膜的形成；③先天性和适应性宿主免疫反应的触发；④活性氧（ROS）的产生；⑤诱导细胞内效应（例如，与DNA或蛋白质的相互作用）[33-43]。

Zhang等[44]研究发现通过在紫外线（365 nm）下照射水相悬浮液中未包被的AuNPs会引发活性氧（ROS）的产生和金属离子的释放，而这些显著增强了其抗菌活性。Wu等[45]制備了载有头孢噻肟（cefotaxime， CTX）的碲纳米颗粒即Te-CTX NPs，从而使得β-内酰胺类抗生素CTX恢复对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）的抗菌活性。实验表明，Te-CTX NPs和发光二极管（light-emitting diode， LED） 照射能加速 MRSA 感染创面的愈合，提供高温条件，加速谷胱甘肽的氧化，破坏细菌的胞内保护系统，且同时具有生物安全性。

阿米卡星脂质体-Mikasomes?，与普通的阿米卡星相比，可减少肾脏清除率并延长药物停留时间。其对细胞内病原体有效，因为它们可以与外层细菌生物膜融合，将高剂量的氨基糖苷类药物输送到细菌细胞中，此外，脂质体还通过为抗菌剂提供对细菌酶和外排途径的保护来抑制感染性生物体的耐药性[46]。

除细菌耐药性外，由于广谱氨基糖苷类抗生素的耳、肾毒性等不良反应，其广泛使用在各种临床应用中都受到限制。Elfaky等[47]将庆大霉素（gentamicin， Gent）在含有α-生育酚表面活性剂的纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carriers， NLC）上负载，以防止庆大霉素诱导的肾毒性。对3组兔进行10 d的体内研究显示，对照组与Gent-NLC材料之间的血浆肌酐、尿素、钠、钾和钙的差异显著低于庆大霉素组，证实了对肾功能的保护作用。

2.2 纳米颗粒在抗结核药物中的应用

目前抗结核药物研发面临很多问题，主要在于：其一，治愈结核病比任何其他细菌性肺部感染所需的时间都要长得多。其二，频繁暴露于亚致死浓度的抗生素被认为是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis， MTB）产生耐药性的主要机制。其三，大多数抗结核药物的药代动力学性质较差，因此采用给药频率较高的治疗方案。随之而来该给药方案所造成的毒性，以及严重的不良反应，也是导致患者依从性低、治疗失败和多重耐药菌株发展的部分原因[48-49]。而纳米剂型的开发，不仅可以帮助抗生素定位到MTB感染的巨噬细胞，同时也可以改善原抗结核药物的药动学性质，降低其不良反应，大大提升原给药方案的给药效率和安全性。

贝达喹啉作为近40年来FDA批准的第一个抗结核新药，是一种非常有效的药物，但它具有严重的副作用，包括诱导危及生命的心律失常。有研究探索将贝达喹啉用离子凝胶法装封装于壳聚糖纳米颗粒制成吸入制剂，以减少口服BDQ制剂的剂量与相关副作用。该实验的体外和体内毒性研究揭示了与传统干粉吸入制剂和口服溶液相比，NPs的安全性更好[50]。

以一线抗结核药物利福平（RIF）为例，Feng等[51]通过将RIF封装成甘露糖修饰的纳米颗粒即RIF@FAM NPs，证明了RIF@FAM NPs上的甘露糖单位引导初始巨噬细胞特异性摄取和细胞内积累。巨噬细胞摄取后，甘露糖通过希夫碱基裂解，在酸性吞噬溶酶体中脱离暴露出d-氨基阿来氨酸部分，随后引导NPs从溶酶体中逸出并通过肽聚糖特异性结合靶向细胞内细菌。其显示出优于游离RIF的抗菌活性和体内靶向性。

纳米颗粒可以同时封装多种药物到达靶部位，以协同作用于MTB。例如，Rossi等[52]从装有RIF和异烟肼（isoniazid， INH）的低分子量透明质酸亚微米颗粒以及外排泵抑制剂维拉帕米中开发了喷雾干燥的可吸入微粒。微粒使多重耐药结核杆菌的易感和耐药菌株中的活细菌数量减少了80%以上。维拉帕米的存在进一步有助于提高RIF和INH对MTB的杀菌效率。从而减少给药剂量，降低不良反应。此外，Sa等[53]设计将两种抗结核药物阿米卡星和莫西沙星封装到海藻酸钠修饰的PLGA纳米颗粒中，相较于阿米卡星和莫西沙星二者各自的单药PLGA纳米颗粒，前者对MTB的疗效显著高于后者，双药纳米颗粒制剂也为巨噬细胞摄取和控制释放这些双药系列抗结核药物提供了一个高效的平台。

纳米颗粒也可以经过表面修饰，使其装载的药物突破血脑屏障进入中枢神经系统。使用两种表面活性剂（油酸聚乙二醇甘油酯和聚山梨醇酯-80）通过纳米沉淀法制备了加替沙星PLGA纳米颗粒，在雄性Wistar大鼠中进行了体内血脑屏障转运的评估。从大脑皮层和海马体获得的结果表明，该载药纳米颗粒的表面修饰显著增加了药物进入中枢神经系统的通道。因而纳米颗粒也被视为治疗脑结核的有前途的药物递送系统[54]。

2.3 纳米颗粒在抗真菌药物中的应用

由于近些年来免疫功能低下人口的逐年增加，侵袭性真菌感染（invasive fungal infections， IFI）对人类的发病率和死亡率有重大影响[55]。目前的抗真菌药物包括4类：多烯类、唑类、棘白菌素类和氟胞嘧啶类[56]。但这几类药物在活性范围、药物相互作用、药代动力学和药效学、耐药机制以及化合物本身的毒性上都具有一定缺陷。此外，这几类化合物在临床疗效和效率方面也存在一些局限性，如高毒性低疗效，主要是因为它们的物理化学性质，水溶性低，以及由真菌和人类细胞之间的相似性引起的选择性问题[57-58]。因此，开发新的生物治疗系统，特别是纳米颗粒载体，是提高传统抗真菌药的治疗效果、安全性和依从性的一个很好的策略[59]。

氟康唑是用于局部和全身真菌感染的抗真菌药物。虽然它在世界范围内广泛使用，但是由于它的高溶解度和低渗透性，导致其渗透率很低。制备用于氟康唑局部给药的乙醇体凝胶，使用该新剂型载药已被证明是克服氟康唑原药物的生物利用度，降解，稳定性和副作用相关缺点的有效方法[60]。

AmB壳聚糖纳米粒是为了避免药物在胃肠道的降解，提高药物在肺、肝和脾等靶器官的稳定性和生物利用度，同时减少肾脏的暴露而开发的。研究人员确定，当通过口服途径给药时，这些纳米粒子对治疗内脏利什曼病、曲霉病和念珠菌病表现出与注射用Ambisome?制剂相当的疗效，大大提高了患者的依从性[61]。

Moreno-Rodriguez等[62]研发AmB和表面活性剂脱氧胆酸钠（deoxycholate， NaDC）的胶束系统，作為治疗脑真菌感染的新剂型。研究结果显示新型AmB： NaDC 1： 1.5纳米胶束系统是一种前景广阔的制剂，通过生物膜提高药物的溶解度和渗透性，克服了AmB治疗念珠菌脑膜脑炎中的高毒性和低效率等缺陷。

3 展望

抗菌药物可通过各种不同类型的纳米颗粒进行装载输送，针对病原体所藏匿的特定和难以到达的位点，为各种病菌感染提供了有希望的治疗方法。纳米颗粒增强了药物的抗菌活性，甚至在耐药菌株存在的情况下也是如此。同时，其优化了药物的理化特性，使抗生素通过更加简便的途径给药。但某些合成材料如PLGA和nMOFs进入体内容易被网状内皮系统（reticuloendothelial system， RES）识别清除，使用细胞膜包覆在上述纳米颗粒表面，即制成细胞膜包被纳米颗粒（cell membrane-coated nanoparticles， CMCNPs）可以解决上述问题。CMCNPs具有良好的仿生特性从而避免被免疫系统识别，增加抗生素在血液内循环的时间，且通过对细胞膜种类的选择，由于同型/异型相互作用，存在于细胞膜上的蛋白质与具有相同膜的细胞结合，从而取得精准的靶向效果[63]。

目前纳米颗粒的研究只有极少一部分被成功应用于临床。且相较于抗肿瘤药物，应用于包括抗结核药物在内的抗菌药物纳米颗粒研究仍处于起步阶段。纳米颗粒载药系统进行临床转化面临的问题和解决办法如下：

第一个问题是纳米颗粒的低负荷载药。大多数纳米药物的载药量较低（一般低于10%），因此需要较高的颗粒浓度才能达到药物的治疗窗口，但这会增加产生药物不良反应的概率，也会增加患者排泄载体材料的负担。而现今对于高载药量纳米药物的研究大多集中在纳米药物的设计上，因此应当对其内化机制、胞内释放和亚细胞水平作用进行进一步研究[64]。

第二个问题是纳米颗粒的安全性。纳米颗粒较大的比表面积和较强的化学反应能力使其产生能够穿透细胞和组织的活性氧类，可能会导致不可逆转的氧化应激、细胞器损伤、哮喘和癌症[65]。尤其针对于某些金属纳米颗粒而言，如AgNPs，来自体外和体内实验研究的大量证据明确地证实了这样一个事实，即较小的纳米颗粒更容易穿透血脑屏障进入大脑，而与脑细胞成分产生相互作用，并诱导神经毒性[66]。因此对于纳米颗粒进行系统性研究具有重要意义，对各类纳米颗粒的不良反应进行定性定量评估，对结构进行修饰优化，来建立临床疗效，可负担性，可及性和接受度俱佳的新型抗菌药物纳米制剂[67]。

第三个问题是纳米颗粒的商业化所面临的困境：纳米材料本身成本较高，开发一种纳米药物不仅要求学者走出舒适区，同时还使企业承担了相当大的财务风险。此外，对于患者而言，尤其是需要长期用药的结核病患者，纳米药物高额的成本也会使其望而却步。纳米新药的开发以及上市需要学术界各领域的学者合作互助，也需要经过各监管部门，政府机构的层层审批[68]。因此，为了激励抗菌纳米药物的创新研究，应当在国家和国际两级采取多部门和多学科的办法。而前期有效的临床前研究和足够的财政支持对于实现这一目标是必要的[69]。

参 考 文 献

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