有氧运动通过增加神经调节蛋白1水平对精神分裂症患者认知功能的影响

陈秋莹,张琪,周锦,温冬华

认知功能障碍是精神分裂症患者三大核心症状之一,在精神分裂症的其他症状之前出现,贯穿于疾病发生、发展[1],严重地影响患者的日常生活和治疗的依从性,导致疾病的复发和长期失能[2]。因此认知功能治疗是精神分裂症患者主要的治疗目标之一。目前临床上抗精神病药对精神分裂症患者阳性症状具有显著疗效,但对认知功能障碍和阴性症状的治疗存在局限性[3]。运动是一种日益受到重视的多元化康复策略,Stanmore等[4]发现运动可改善精神分裂症在内不同患者的认知功能。但精神分裂症患者进行体育锻炼存在许多困难,如久坐不动的生活习惯,药物不良反应的影响[5]。对19项随机对照实验共594例精神分裂症患者的荟萃分析发现,运动组26.7%患者退出干预,超过非干预组的两倍[6],从而影响研究效能,限制在临床中实施。

近几年,一些研究探讨运动与精神分裂症患者认知功能的关系,但其分子机制的研究甚少。神经调节蛋白1(neuregulin-1 ,NRG-1)是一种含有表皮生长因子(EGF)样结构域的营养因子,在中枢神经系统中发挥重要的作用,如神经元的发生,突触的形成,髓鞘的迁移等[7-9],是精神分裂症状的易感基因之一[10]。有研究表明骨骼肌是一种内分泌器官,可分泌胰岛素样生长因子1,机械生长因子和NRG-1等肌因子,而运动可促进骨骼肌生长,增加NRG-1的释放[11]。Jang等[12]应用小鼠模型发现,运动上调NRG-1的表达,介导细胞外信号通路来调控海马齿状回神经元的增殖与生长。因而推测运动改善精神分裂症患者认知功能可能与NRG-1信号有关。

基于以上研究,本研究探索的优化有氧运动,并评价该有氧运动的可行性及对精神分裂症患者认知功能影响。同时,检测干预前后血清中NRG-1蛋白水平,明确NRG-1在有氧运动改善精神分裂症患者认知功能中所起的作用。

1 对象和方法

1.1 对象

纳入2021年10月期间上海市浦东新区精神卫生中心住院患者,纳入标准:①18～60 周岁;②符合《精神障碍诊断与统计手册》第5版(the diagnostic and statistical manual of mental disorders-5,DSM-5)精神分裂症诊断标准;③在研究前使用稳定剂量的抗精神病药物治疗≥1个月,且精神病症状相对稳定。阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)总分<95 (Leucht等[3]);④无导致行走困难的身体残疾;⑤可独立完成认知量表测试。排除标准:①患有其他精神疾病;②严重躯体疾病者(高血压、冠心病、癌症等);③偶发过心律失常。经2名主治医生对在院472例精神分裂症患者进行筛选,有106例住院精神分裂症患者纳入研究,按性别以1∶1比例进行随机分为2组,每组53例,男38例,女15例。该研究经上海市浦东新区精神卫生中心伦理委员会批准(2021-02),向参与者告知和解释实验过程,自愿签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 观察指标 所有评估由对研究者分组不知情的2名专业心理医生进行。于干预前2周及干预结束后2周内完成参与者PANSS及认知功能量表的测评。

1.2.2 量表 ①PANSS:用于评估患者精神症状的严重程度。量表包含阳性量表7项,阴性量表7项和一般精神病理量表16项。分数越高表示症状越严重。②MATRICS 共识认知成套测验(MATRICS consensus cognitive battery,MCCB) :由美国加州大学编制,用于分析精神分裂症患者认知情况。中文版MCCB包含7个领域的9个项目。在所有项目上得分较高,反映出相应领域的神经认知功能较好。分别是信息处理速度(即语义流畅测验、连线测验、符号编码测验);注意及警觉性(即持续操作测验);工作记忆(即空间广度测验);语言学习(即言语记忆测验);视觉学习(即视觉记忆测验);推理与问题解决(即迷宫测验);社会认知 (即情绪管理测验)。

1.2.3 NRG-1测定 于测评当天早晨空腹时以非抗凝管采集静脉5 ml后室温静置,以3000 r/min离心10 min取血清分装,-80℃储存待检。酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清NRG-1浓度。试剂由上海臻科生物有限公司生产,灵敏度0.1 ng/mL,批内变异系数为10%,批间变异系数为15%,依据试剂说明书进行操作。

1.2.4 研究方案 对照组保持原有的生活习惯和药物治疗;有氧运动组在原有药物治疗的基础上进行中高强度有氧运动。本研究有氧运动在运动专业老师带领和指导下进行,先10 min热身接着有氧运动30 min,一天之内共达30 min即可。一周5次,共12周。第1周,平均心率达到最大心率的60%;第2周,达到最大心率65%;第3周,达到最大心率70%;第4周至12周,达到最大心率75%,最大心率为(220-年龄)。选择何种运动项目及何时运动,由研究对象自行决定,可以一天进行几项运动,只需要运动强度和时间达到实验要求。每次运动时研究者均佩戴Fitbit Charge 2智能手表,Fitbit Charge 2具有很高的心率准确性,平均误差为-3.47次/min,与心电图的平均符合率为91%[13],可记录运动时间和平均心率。每次运动均有一名临床医生参与,确保运动的安全性。

2 结果

2.1 一般人口学资料比较(见表1。)

表1 两组人群基线情况下人口统计和疾病特征评估例数]

本研究没有人员脱落,对照组和有氧运动组基线特征情况统计,人口统计和疾病特征差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.2 两组MCCB评分比较

干预12周后与对照组结果相比较,有氧运动组在总认知功能(t=9.61,P<0.001),信息处理速度(t=6.85,P<0.001),语言学习(t=4.37,P<0.001),注意和警惕(t=13.05,P<0.001),工作记忆(t=10.70,P<0.001),推理和问题解决(t=3.03,P=0.003),社会认知(t=7.81,P<0.001),视觉学习(t=3.42,P=0.001)及NRG-1(t=13.32,P<0.001)方面均显著升高。与基线相比,第12周末有氧运动组总认知功能及7个认知亚域均有改善,均有统计学意义(P均<0.05),NRG-1亦显著升高(P<0.001);而对照组差异均无统计学意义。见表2。

表2 两组MCCB评分比较

2.3 有氧运动组血清NRG-1变化与认知功能改善的相关性

Pearson相关分析发现有氧运动组血清NRG-1水平变化与认知功能各维度的改善均呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 有氧运动组NRG-1与认知各维度相关性

3 讨论

认知功能障碍严重地影响精神分裂症患者的生活质量和疾病的康复,但现有抗精神病药物作用甚微,因此非药物手段是一种非常重要的措施。结果表明:①运动可改善精神分裂症患者总认知功能及各项认知维度,并且可增加血清NRG-1水平;②血清NRG-1水平的升高与精神分裂症患者各项认知维度的改善相关。Firth等[14]对纳入385例患者的10个研究进行Meta分析发现,运动可以显著改善工作记忆、社会认知和注意力/警惕性,但在语言记忆、视觉记忆、信息处理速度和推理/解决问题维度的影响不显著,但Meta相关分析表明改善认知的效果取决于监督,运动量及运动强度,而与影响运动量的变量,如每次持续时间,一周运动的次数等不相关。Mitsadali等[15]研究表明,自愿进行滑轮跑步可长期促进和保护精神分裂症小鼠的认知功能。因此在专业教练指导下,一天内间歇性自愿参与运动可以优化有氧运动,提高有氧运动的可行性,将有益于精神分裂症患者认知功能的广泛改善。

本研究结果显示,精神分裂症患者12周有氧运动后,血清NRG-1水平升高。因前期研究结果表明运动可促进骨骼肌生长,分泌和释放NRG-1。同时也有研究发现运动可促进骨骼肌收缩,细胞内钙增加,诱发金属蛋白酶17(ADAM17)切割前体NRG-1,释放出活性NRG-1蛋白[16]。Yang等[17]发现外周NRG-1可以通过饱和的受体介导机制进入脊髓和大脑。NRG-1作为一种神经营养因子,与其受体酪氨酸蛋白激酶(ErbB)结合,激活下游信号通路,在精神分裂患者大脑结构和功能中发挥重要作用。Unda等[18]使用动物模型发现NRG1-ErbB4-精神分裂症断裂基因1(DISC1)信号通路调控皮层抑制性神经元树突的发育和突触的生长,而皮质抑制神经元在调节认知功能中起着关键作用。而NRG1-ErbB-蛋白激酶1(Akt1)信号异常,可过度激活其下游糖原合酶激酶3(GSK3),导致精神分裂症患者社会认知功能缺陷[19]。同时NRG-1还可作用于免疫系统,不仅可促进胶质细胞的再生[20],还可抑制炎症反应对棘突的过度修剪[21]。这些结果说明NRG-1与精神分裂症患者认知功能密切相关,与本研究结果一致。

综上所述,优化的有氧运动可作为精神分裂症患者认知功能障碍的一种可行性强的非药物治疗方式。其机制可能是通过上调NRG-1水平,改善其信号通路调节精神分裂症患者认知功能。