精神病临床高危突显网络异常研究进展

赵蕾,薄奇静,周媛,王传跃

精神病临床高危(clinical high risk for psychosis,CHR)通常至少存在以下一种情况:轻微精神病性症状(attenuated psychotic symptoms,APS)或者短暂间歇性精神病性症状(brief limited intermittent psychotic symptoms,BLIPS)或者遗传风险(遗传素质或分裂型人格障碍)和功能受损(genetic risk and deterioration syndrome,GRD)。CHR还包括基本症状(basic symptoms,BS),如感知觉、认知和言语等方面的非特异性变化,这些变化可能处于精神病症状连续谱的早期阶段[1]。CHR有时也被称为精神病超高危(ultra-high risk for psychosis,UHR),但前者更倾向于临床机构就诊个体,而后者则偏向学校或社区的求助者[1]。CHR在首次确认后3年内,有近三分之一发生精神病转化,其中80%转化为精神分裂症谱系障碍,其余20%诊断为具有精神病性症状的心境障碍或精神病的非典型形式[2]。CHR处于精神病完全发作前的一段关键时期,其认知和神经信号已出现改变,有学者认为CHR发生的神经机制有可能代表了导致精神病性症状完全爆发的一系列级联事件的主要机制。因此以CHR为研究对象,将有助于精神病,尤其是精神分裂症的病因学研究;且有助于在此基础上开发有效的干预措施,甚至有可能延缓精神分裂症的发病进程[3]。近年来,关于CHR的神经影像学研究众多,其中突显网络异常可能与CHR的临床症状、功能恶化等密切相关,有可能成为CHR诊断、干预和结局预测的生物标志物。因此,本文将对突显的定义、突显网络的结构和功能、CHR突显网络研究现状进行综述,为进一步寻找CHR的病理机制奠定基础。

1 突显的定义、突显网络的结构及功能

1.1 突显的定义 “突显”的定义是“突出的性质或状态”。“突显——salience”一词,在心理学和神经科学等领域被用来表达重要的、值得注意的概念。例如,在视觉的研究中,“突显”用于表示使一个物品相对于它的“邻居”显得突出的属性,即很容易识别出那些仅在颜色上不同于其它干扰物的目标个体[4]。而在情绪学习研究中,“突显”还被描述为“个人相关性”,即那些对于个体来说十分有意义或具有情绪煽动性的刺激或事件[4]。实验中的突显信息包括:疼痛的情绪维度、对疼痛的同理心、压力、饥饿、听到音乐时愉快的“颤栗”、爱人或亲人的面孔、社会拒绝等等,而“异常突显”通常指的是个体对中性或不相关刺激的反应异常增强[5]。

1.2 突显网络的结构 Fox等[6]通过使用感兴趣区(region-of-interest,ROI)的方法,发现了两个固有连接网络(intrinsic connectivity networks,ICNs),即任务正相关网络和任务负相关网络(即默认网络DMN)。2007年Seeley等[7]通过使用ROI与独立成分分析(independent component analysis,ICA)相结合的方法首次将任务正相关网络细分为两个独立的网络,分别是突显网络(salience network,SN)和执行控制网络(executive control network,CEN),其中构成SN的脑区主要包括额岛/前脑岛、背侧前扣带回、背内侧丘脑、下丘脑、中脑导水管周围灰质、豆状核下延伸的杏仁核、黑质/腹侧被盖区及颞极等。前脑岛和背侧前扣带回被认为是SN的两个重要节点。早先研究发现,人类和高级灵长目动物的脑岛和前扣带回存在特征性的大型双极投射神经元即von Economo 神经元(von Economo neurons,VENs)[8],该神经元呈现右侧大脑半球偏侧化趋势,也没有在大脑其它区域中被发现,并且这些细胞在人脑中的数量远远超过高级灵长目动物,脑岛与背侧前扣带回可通过VENs投射纤维相互连接[8],这可能构成了SN内部结构连接及功能连接的基础。

1.3 突显网络的功能 Seeley等[7]认为,大量内外界信息持续涌入脑中,SN能够识别出其中与内脏性、自主神经性、快感性“大脑标记”最稳定相关的部分,并将其加以整合,以便让个体知道下一步应该做什么。与之类似的是,Palaniyappan等[9]提出了“近端突显性(proximal salience)”的概念,即个体通过内感受性知觉对外在或内在刺激进行评估,形成一种瞬时状态,以指导个体随后的行为。SN的皮质结构如前脑岛和背侧前扣带回,构成了内感受性自主神经处理过程的神经基础,而SN的皮质下结构则与情绪、自我平衡及奖赏相关。同时Seeley在实验中发现,个体SN内部功能连接强度越高,与应激相关的焦虑水平越高。也有研究发现多种形式的刺激,如身体上的疼痛或者心理上的移情都会引起SN的激活;经典“oddball”范式中的偏差信号也会稳定激活脑岛和背侧前扣带回[10]。另外众多研究表明,前脑岛能够识别并传递偏差信号,尤其是右侧背侧前脑岛被认为是SN功能的“驱动者”[11],即右侧背前脑岛产生控制信息,进一步影响DMN和CEN的功能,以产生适应性行为。目前研究者较为一致地认为,SN可将外部感觉信息与内部情绪和身体状态信息进行整合,动态切换DMN和CEN的功能,实现自我指向的静息模式与任务相关的执行模式之间的转换[12]。综上,认为SN能够识别出内在或外在的突显信息,并与其它神经网络(如默认网络或执行控制网络等)进行整合,进一步指导个体行为。

2 精神病临床高危突显网络的脑影像学研究

2.1 结构脑影像研究

2.1.1 脑灰质 从网络的角度来看,“局部脑区灰质体积的变化”可以理解为“网络节点”的变化。在精神病发病前,SN的重要节点便已出现结构异常。目前CHR脑灰质体积降低较为一致的脑区包括扣带回,而与CHR精神病转化相关的脑灰质体积下降较为一致的脑区也包括前扣带皮质和岛叶[13]。Borgwardt等[14]也发现CHR和首发精神分裂症(first episode psychosis,FES)都存在左侧岛叶灰质体积的减少,其中与未发生精神病转化的CHR个体相比,发生转化的CHR个体在基线时的右侧岛叶体积减少更为明显。而另一项研究也发现,发生精神病转化的CHR个体,在其转化之前,就出现了显著的双侧岛叶体积的减少,且转化者的双侧岛叶皮质灰质体积进行性减少约5%/年,未转化者减少0.6%/年,健康对照只减少0.4%/年[15]。Smieskova等[16]将CHR按照平均病程划分为病程3个月的短病程组和病程4～5年的长病程组,发现与长病程组相比,短病程组的精神病转化率更高,岛叶皮质灰质体积显著下降,且下降程度与阴性症状及幻觉的严重程度呈正相关。该研究提示,在精神病发病前,某些神经生理学特征的变化可能是在特定阶段发生发展,而不是简单的按照疾病的恶化程度进行。

2.1.2 脑白质 目前针对SN节点脑白质的研究结果仍有争议,但较为明确的是扣带(cingulum)白质完整性受损,甚至在精神分裂症的遗传高危人群中就发现了扣带的部分各向异性(fractional anisotropy,FA)降低[17],提示扣带纤维的完整性受损。Wang等[18]则发现CHR白质微结构异常脑区(即FA下降区域)几乎与左侧前脑岛功能连接下降区域重叠。

2.2 功能脑影像研究

2.2.1 静息态功能脑影像 诸多静息态功能脑影像研究证实,岛叶[19]或扣带回[20]存在局部脑活动异常或与其它脑区的功能连接异常[21],这些重要节点的异常同样为SN的功能紊乱提供了证据。同时,更多的研究将SN作为一个整体,通过不同的分析方法,探讨CHR个体SN内部及与其它大尺度功能网络连接模式的变化。例如一项基于静息态岛叶功能连接(functional connectivity,FC)的研究发现,CHR的后侧脑岛与躯体感觉脑区的FC下降,背侧前脑岛与壳核的FC下降,另外背侧前脑岛与颞上回之间的FC与阳性症状呈显著正相关[21]。Wang等[18]的一项基于种子点的FC研究发现,CHR突显网络重要节点左侧前脑岛到其它突显网络种子点的功能连接下降。也有一项在CHR、存在认知感觉症状个体(也属于精神病前驱期)及健康对照三组人群中进行基于种子点的FC研究分析发现,右侧前脑岛与后扣带之间的功能连接存在组间差异,而两个前驱期症状组的突显网络与默认网络的拮抗关系消失,这可能反映了患者内部世界与外部环境的混乱。而另一项通过FC方法探讨在社会交往过程中CHR个体脑机制的研究发现,在健康个体中SN和视觉皮质的功能连接与社会功能的表现呈正相关,而在CHR群体中,该相关性减弱[22]。Bolton等[23]通过动态功能连接方法(dynamic functional connectivity,DFC)使用共激活模式分析证实CHR右侧前脑岛控制CEN和DMN功能切换作用存在缺陷;另外该研究还发现,CHR的右侧前脑岛与DMN的共激活时间更长以及DMN和CEN之间的竞争作用减弱,前者可能与CHR个体倾向于沉浸在内部世界有关,后者则有可能使CHR个体区别内部世界和外部环境的能力受损。另一项同样使用DFC方法的研究发现,与健康对照相比,CHR的SN、DMN与其它脑区的DFC变异性降低,这一模式与12个月后CHR阳性症状恶化相关,而CHR个体的SN-DMN之间DFC变异性增高,这一模式则与基线时CHR严重的阴性症状、焦虑、抑郁症状相关[24]。而一项基于ICA的研究发现,CHR与FES均显示出包括SN在内的多个固有功能网络的连接紊乱,主要是连接降低,且CHR在多个功能网络间的连接紊乱程度较精神分裂症轻[25],这反映了CHR与精神分裂症脑功能受损的等级效应。另一项研究发现与健康对照和未发生精神病转化的CHR个体相比,发生精神病转化的CHR个体SN功能连接存在显著异常,其特征是网络间分离(network segregation)的消失以及网络社群(network communities)的破坏,且这些异常和阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)中阴性症状和一般症状的严重性相关;而未发生精神病转化的CHR个体与健康对照之间,未观察到明显差异[26]。这提示脑功能连接异常可以预测CHR不同转化结局。

2.2.2 任务态功能脑影像 突显网络负责处理突显性刺激,同时也参与情绪及多种认知加工,如工作记忆、社会认知、认知控制等过程。目前已有越来越多的研究证实在上述过程中,CHR的突显网络受损。首先在动机突显过程中,一项使用金钱奖赏任务的脑影像研究发现,与健康对照组相比,任务过程中CHR突显网络内部激活增加,这可能与过早的行为激活相关,而对CHR患者进行大麻二酚治疗后,金钱奖赏任务下SN激活降低[27]。其次,在情绪方面,当面对中性图片时,与健康对照相比,CHR和FES的背外侧前额叶、前脑岛和杏仁核的连接增加,这提示在中性、非情绪性的场景中,皮质与边缘系统连接增强可能是精神病异常突显的神经机制,该研究同时发现这种功能连接增强能够预测更严重的阳性症状和更差的功能水平[28]。在工作记忆方面,一项为期1年的CHR随访研究发现,在N-back任务下CHR前扣带回激活的纵向变化与整体功能改善相关[29],这可能是因为前扣带回涉及多种认知和社会功能,所以该脑区的功能正常化使CHR个体的大体功能得到显著改善;而Karlsgodt等则通过使用言语工作记忆任务发现,与健康对照组相比,CHR青年个体脑岛和扣带的激活增加,且该任务激活脑区与年龄呈正相关,这可能是一种功能亢进,可能的假说是这种变化是生理活动代偿性增加的早期指标,以应对潜在的结构变化。在认知控制方面,一项与冲突相关的西蒙任务(Simon task)下的脑影像研究发现CHR的背侧前扣带回与冲突相关的激活减少,而这与更差的角色结局相关[30]。

综上,CHR个体SN的重要节点存在结构异常,并且无论在静息态还是任务态核磁下,SN内部及其与其它脑区、网络间的功能连接异常(以下降为主)。SN功能紊乱也具有重要的临床意义,如CHR个体SN与阳性症状、阴性症状、焦虑抑郁等情绪症状以及认知和社会功能异常密切相关;CHR个体基线时的SN异常可预测一年后患者阴性症状及情绪症状的恶化情况,甚至也可预测CHR个体是否会发生精神病转化。尽管目前的脑影像研究已经发现了CHR突显网络结构和功能异常,并且可以作为识别CHR和精神分裂症、预测CHR转归的影像标记,但这一推测还需要大样本、纵向观察研究证实。

3 总结与展望

在已经认识到CHR处于精神病完全发作之前,其神经生物学变化也具有时间优先性,另外并不是所有的CHR个体都会发生精神病转化。在CHR个体中开展脑影像学研究,一方面可以有助于揭示精神病发生发展的病理学机制,另一方面也可以提高预测精神病转化的准确性,减少不必要的病耻感及疾病负担。如上所述,结构磁共振成像研究已较为一致的发现CHR个体脑岛、扣带回存在灰质异常,而SN相关的脑白质研究较少,尚存在诸多争议。而在功能磁共振研究中,通过对SN重要节点的局部脑活动分析,或将SN作为整体使用DFC、ICA等多种脑网络分析方法,发现CHR个体SN内部及其与DMN、CEN、视觉皮质、感觉运动皮质、背侧注意网络及边缘系统等脑区/网络的功能连接异常,这种脑功能异常可能构成了CHR精神病性症状、焦虑抑郁、社会功能下降的神经基础。同时,CHR突显网络连接模式可能与其不同的临床转归相关。

然而目前研究仍然存在很多局限性。首先研究间的异质性较大,主要包括CHR的诊断工具不同、研究者对非精神病性临床症状(焦虑抑郁、物质使用史及睡眠障碍等)的控制各异,而这些症状也可能是神经生物学紊乱的潜在混杂因素;此外,CHR包含不同的类型,精神病转化率存在差异,当前越来越多的学者认为将这些亚型作为一个整体进行研究并不恰当。其次,目前研究的样本量相对较小,也缺乏多模态与队列相结合的研究。因此,将来CHR脑影像学研究应进一步控制各种异质性,规范数据获取及处理方法、增大样本量、实现多模态与纵向研究相结合。