新型冠状病毒感染后相关神经精神损伤及机制研究进展

翟晓艳,刘敬,高晨阳,倪爱华,王学义

相当一部分人在新型冠状病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)后出现后遗症状,人们对此提出了不同的名称,如长新冠(Long COVID)、SARS-CoV-2感染后急性后遗症(post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection)、急性新冠感染后综合征(post-acute COVID syndrome,PACS)和新冠后遗症(post-COVID-19 syndrome)等[1]。世界卫生组织将其称为新冠后疾病状态(post-COVID-19 condition,PCC),指新型冠状病毒感染3个月内至少出现一种症状,一般持续2个月,且不能归因于其他疾病,常见的症状包括疲劳、呼吸短促、认知功能障碍等,常常影响日常功能。症状可能是在新冠感染急性期恢复后才出现,也可能初始发病后持续存在,症状呈现波动或复发[2]。自COVID-19疫情以来,已知许多神经、精神后遗症风险的增加与新冠病毒有关[3]。国内较少学者对感染新型冠状病毒后相关神经精神损伤临床表现及其机制进行探讨,我们就此进行综述,旨在为COVID-19后神经精神症状识别、干预、机制探讨提供借鉴和思考。

1 新冠感染后相关神经精神损伤表现

新冠感染相关的神经精神损伤症状表现多样,不仅表现为最初被发现的嗅觉、味觉障碍等周围神经系统症状,还表现为中枢神经系统症状。不仅表现在住院期间,其潜在损伤在出院后不断显现。住院期间出现的主要神经精神症状为谵妄,1/3住院患者和超过一半的重症监护病房治疗的新冠患者发生谵妄,其出院后认知障碍、幻觉、焦虑、抑郁等神经精神症状风险增加[4],随时间可能会改善[5]。曾使用ECMO或有创机械持续通气的新冠患者,尽管1年后肺功能已正常,但44%新冠感染患者有明显的焦虑症状,42%有抑郁症状,42%有创伤后应激障碍,这可能与新冠病毒感染有关[6]。值得注意的是,成人中出现认知障碍的比例明显高于儿童[7],认知障碍包括持续的记忆障碍、执行功能障碍,短期记忆下降、注意力不集中、捡词困难和日常问题解决能力障碍,被患者和临床医生称为“脑雾”[8],当使用专业的神经心理测试时,认知功能缺陷更为常见[9],这可能与COVID-19 导致患者胼胝体和皮质下/深部白质容易出现微出血和缺血性病变有关[10]。新冠感染后睡眠障碍、焦虑抑郁相当常见,一项大型荟萃总结了51项研究[11],涉及18 917例患者,平均随访77天,发现最常见的神经精神症状为睡眠障碍(27.4%),其次是疲劳(24.4%)、认知障碍(20.2%)、焦虑症状(19.1%)、创伤后应激症状(15.7%)和抑郁症状(12.9%)。同样我国的研究发现[12],约75%的新冠感染患者6个月后至少有一种症状,常见的神经精神后遗症包括心理健康(如焦虑或抑郁)、疲劳或认知问题。这些提示了新冠病毒有一定噬神经性、潜伏性,在某种条件下可能出现神经精神后遗症状。

2 新冠感染后神经精神损伤相关因素

了解新冠感染后相关神经精神损伤相关因素,可以帮助我们对疾病做出更好的应对。病毒感染的严重程度、女性、高龄、合并症是神经精神损伤出现的重要危险因素[13],既往患有精神障碍的患者复发风险在新冠感染后增加[14],有自杀病史者自杀风险可能会升高[15]。因此,临床中应对这类人群保持警惕,诊治过程中应注意询问其精神疾病史,必要时及时给予干预。对遗留睡眠障碍的患者进行研究发现[16],年龄、糖尿病、C反应蛋白、血清铁蛋白和D-二聚体与睡眠障碍独立相关,然而,该研究未进行白介素(IL-6)、降钙素原和肝脏标志物检测,以后可拓展研究。睡眠障碍患者的中性粒细胞和白细胞计数水平一般较高,这可能与睡眠剥夺介导了体内炎症反应过程有关[17],这些为新冠后出现神经精神损伤机制的探讨提供一些参考。

3 新冠感染后神经精神后遗症的神经生物学机制

许多社会心理因素可导致新冠感染者的精神症状,如由于害怕死亡引起的恐惧焦虑、隔离和缺乏社会支持带来的孤独恐惧、感染家庭成员的内疚,以及工作损失带来的社会经济困难等[18]。也有很多学者就其生物学机制进行了探讨,涉及生物个体遗传因素、免疫系统、内分泌器官、自主神经系统、微生物群-肠-脑轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴等[19]。了解这些机制可有助于早期诊断和为治疗提供依据。

3.1 新冠病毒直接入侵大脑假说 新冠病毒可能通过入侵大脑直接造成脑损伤和/或持续激活大脑中的炎症,引起神经损伤。潜伏的病毒可能通过受损的血脑屏障导致炎症、氧化应激进而出现抑郁症、认知障碍和其他精神后遗症(睡眠障碍、疲劳)[20],新冠病毒刺突蛋白本身也可能诱导静脉和动脉内皮细胞活化和内皮炎,破坏血脑屏障的完整性或通过胞吞作用穿过血脑屏障[21]。疲劳可能与tau蛋白的沉积有关,在感染COVID-19 患者尸检大脑样本中发现tau蛋白大量磷酸化[22],未来仍然需要更多的研究来证实tau蛋白与新冠后遗症间的关系。有趣的是,几乎没有证据发现新冠病毒侵蚀神经时的有效复制,而且中枢神经系统中(包括脑脊液)也很少发现该病毒[18,23],因此有专家推测可能与免疫介导有关,也有专家提到“第三种脑炎”。

3.2 免疫相关的促炎细胞因子假说 研究发现严重新冠感染患者急性神经精神症状与血清炎症标志物水平相关[24],并与免疫激活的神经影像学表现一致,如白质病变、急性播散性脑脊髓炎、胼胝体细胞毒性病变以及脑膜炎、脑炎、炎性脱髓鞘、脑梗死和急性出血性坏死性脑病[25]。有神经影像学表现的患者的脑脊液检查显示,炎性细胞因子水平升高,如白细胞介素IL-6、IL-1、IL-8和单核细胞等[26]。但这些细胞因子是来自外周还是本就来自中枢神经系统目前尚不清楚,由于研究缺乏患有其他严重疾病的对照组患者,因此是否为特异性出现有待进一步研究。系统性炎症和低氧血症可能导致了睡眠模式的改变,成为了COVID-19患者出现睡眠障碍的原因[27]。推测新冠病毒可通过激活促炎细胞因子(如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子等)的不断释放,抑制某些干扰素反应,诱导细胞因子过度激活,导致“细胞因子风暴”。细胞因子过度激活导致全身外周炎症反应,过度激活的细胞因子还可损害血脑屏障,导致促炎细胞因子通过渗漏的血脑屏障,激活小胶质细胞。小胶质细胞的慢性激活增强了促炎细胞因子的合成和释放,导致神经炎症。细胞因子失调还可破坏谷氨酸和单胺类神经传递机制,改变糖皮质激素受体抵抗,降低海马神经可塑性,进而出现认知、焦虑抑郁、失眠等的出现[28]。

3.3 自主神经功能紊乱的机制 自主神经功能紊乱会导致患者出现疲劳、出汗、心悸、头晕、呼吸困难、恶心、呕吐等,以及焦虑抑郁的躯体化表现。Jammoul等[29]认为新冠病毒可直接入侵下丘脑或延髓,通过神经元或血行途径影响自主神经;而持续的炎症和缺氧可以单独或共同作用以促进交感神经过度激活;肾素-血管紧张素系统失衡还可以通过相关受体的下调和自身抗体的形成在新冠后遗症中影响自主神经。而新冠感染患者在出院后6个月后仍出现与主动脉僵硬、左室功能障碍相关的自主神经失调[30],也支持了新冠病毒可导致自主神经功能紊乱的假说。

总之,新冠感染后神经精神损伤机制可能与上述多种机制相关,也可能共同作用所致。当患者因新冠后多个躯体症状或情绪、睡眠障碍就诊时,应考虑其是否与新冠感染相关。临床医师应识别不同的症状群,注意心身之间的密切关系,为及时、有效治疗、心身同治提供更有效的治疗策略。

4 总结与展望

综上,本文就新型冠状病毒感染后相关神经精神损伤的临床表现、相关因素、可能机制进行了探讨,并提出了相关建议与思考,仍需要未来的流行病学和实验研究来检验、验证。对神经精神后遗症的回顾总结,为探讨其机制,建立更全面、更有针对性的治疗方案提供一些参考。