信迪利单抗致自身免疫性溶血性贫血1例*

吕亚青,李崇鑫,吕增波,王凤庭,法艳梅,张超

(云南省曲靖市第一人民医院1.药械部;2.肿瘤内科,曲靖 655000)

1 病例资料

患者,男,27岁,身体质量指数20.23 kg·(m2)-1,体表面积1.89 m2,体力状况评分2分,疼痛评分1分。2021年8月30日,因“尿血、头痛头晕伴喘息胸闷”入住我院肿瘤内科。半年前患者无明显诱因出现阵发性咳嗽、咯痰,偶有痰中带血,剧烈咳嗽伴左侧胸部疼痛不适,活动后有胸闷气促,休息缓解。辗转多家医院,于2020年6月2日确诊为肺动脉肉瘤,分期T1N3M1(Ⅳ期)。给予3周期“白蛋白紫杉醇+奈达铂+安罗替尼每3周1次”治疗。病情进展(progressive disease,PD)给予4周期IA(异环磷酰胺3.0 g,第1—5天,静脉滴注+脂质体多柔比星50 mg,第1天,静脉滴注)联合安罗替尼12 mg,po,第1—14天,每3周1次治疗,期间无明显不适。复查CT部分缓解(partial response,PR),给予口服安罗替尼维持治疗。2021年5月25日,因PD再次给予2周期IA化疗,治疗中轻度消化道反应,处理后好转。为提高疗效,2021年7月6日行信迪利单抗(商品名:达伯舒,信达生物制药有限公司,规格:10 mL：100 mg,批准文号:国药准字S20180016,批号:DP2103024)200 mg 联合IA方案治疗,给药方式是信迪利单抗200 mg,第1天→异环磷酰胺3.0 g,第1—5天→多柔比星脂质体50 mg,第1天,每3周1次。行2周期信迪利单抗+IA方案治疗。2021年8月26日患者因尿血复查,血液分析示:红细胞计数(red blood cells,RBC)3.77×1012·L-1、血红蛋白(hemoglobin,HGB)112 g·L-1;生化指标结果提示:丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)145 U·L-1、 天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)232 U·L-1、 总胆红素(total bilirubin,T-BiL)55 μmol·L-1、间接胆红素(indirect bilirubin,I-BiL)49 μmol·L-1;尿液分析提示尿隐血(2+)。给予保肝、利胆药物治疗。2021年8月28日患者无明显诱因出现头痛头晕,恶心干呕,活动后胸闷气促明显,乏力,小便色红,为洗肉水样,无尿痛、尿频等膀胱刺激症状,大便正常。2021年8月30日为进一步治疗入住肿瘤内科。

入院第1天,体检,体温:36.7 ℃;脉搏:126次·min-1;呼吸率20次·min-1,血压124/59 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),巩膜轻度黄染,双肺呼吸音粗。有发热,体温达37.8 ℃,给予头孢哌酮舒巴坦钠3.0 g,q12h治疗。第2天血液分析:RBC 0.95×1012·L-1、HGB 29 g·L-1(危急值);血生化提示:ALT 115 U·L-1,AST 107 U·L-1、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH) 2373 U·L-1、T-BiL 26.6 μmmol·L-1、I-BiL 22.4 μmol·L-1、肌酐(CREA)128 μmol·L-1,考虑为自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)可能,给予输血,甲泼尼龙200 mg和增强免疫治疗。第3天血液分析:RBC 1.24×1012·L-1、HGB 38 g·L-1。肿瘤标志物正常。ANCA(3项)、抗核抗体测定、抗双链DNA测定结果均为阴性。CT提示PR。据检验检查结果、临床表现和近期抗肿瘤治疗方案,考虑贫血可能为信迪利单抗所致,继续维持治疗。第4天血液分析:RBC 1.72×1012·L-1、HGB 53 g·L-1,治疗同前;第5天生化结果:LDH 1481 U·L-1、T-BiL 17.8 μmmol·L-1、I-BiL 14.7 μmol·L-1、CREA 85 μmol·L-1,继续甲泼尼龙治疗。第6天血液分析:RBC 2.67×1012·L-1、HGB 82 g·L-1;复查尿常规未见红细胞。第8天调整甲泼尼龙剂量150 mg;第10天患者病情平稳,贫血症状明显纠正,精神饮食可,大小便正常。第11天血液分析:RBC 3.52×1012·L-1、HGB 114 g·L-1。第12天患者面色苍白较前明显好转,调整甲泼尼龙100 mg。第16天甲泼尼龙减量为70 mg。第19天患者贫血纠正,体温、肝肾功能恢复正常,出院。告知继续每日口服甲强龙48 mg×5 d,每5天减8 mg治疗,减至8 mg停药。2021年10月21日复查血生化示:RBC 4.70×1012·L-1、HGB 136 g·L-1、LDH 225 U·L-1、T-BiL 16.3 μmmol·L-1、I-BiL13.7 μmol·L-1。

2 讨论

2.1信迪利单抗与AIHA的关联性分析 信迪利单抗属免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICIs),是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体,可与程序性细胞死亡受体(programmed cell death receptor-1,PD-1)结合,阻断其与配体(PD-L1和 PD-L2)间的相互作用,阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应,包括抗肿瘤免疫反应。该药在治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤的多中心Ⅱ期临床研究[NCT03114683(ORIENT-1)]中[1],最常见的治疗相关不良事件(treatment-related adverse events,TRAEs) 是发热,严重TRAEs是肺炎和肺部感染,免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)有甲状腺功能减退症、促甲状腺激素水平升高和游离甲状腺素水平降低,笔者未见信迪利单抗导致AIHA的报道。

该患者既往无食物、药物过敏史,信迪利单抗治疗前未出现过AIHA。接受信迪利单抗首剂56 d后出现尿隐血、Ⅳ度贫血、肝肾功能损害,诊断为AIHA。给予输血、甲泼尼龙和增强免疫治疗后症状完全缓解。患者出现AIHA时复查肿瘤标志物正常,CT提示病情缓解。2022年3月19日,患者血常规和肿瘤标志物正常,CT提示病情稳定。查阅文献,笔者未见肺动脉肉瘤致AIHA的报道,排除自身疾病可能。患者诊断AIHA前有尿隐血,但无尿痛、尿频等膀胱刺激症状,且说明书中未有IA致AIHA的说明,笔者未见文献报道,排除IA可能。从药物相互作用方面看,信迪利单抗不经细胞色素P450酶或其他药物代谢酶代谢,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用不会影响该药的药动学。通过分析,AIHA的出现与信迪利单抗使用时间顺序合理,且给予糖皮质激素后完全缓解。查阅文献,国外亦有同类药物导致AIHA的报道[2-6],考虑很可能为信迪利单抗所致。根据诺氏(Naranjo's)评估量表推算信迪利单抗与AIHA的关联性评分为7分,二者因果关系为“很可能”。

2.2ICIs致AIHA的文献报道及机制探讨 NAIR等[4]报道1例帕博利珠单抗治疗黑色素瘤致AIHA,提到ICIs具有多种自身免疫性疾病特征的毒性,推测AIHA与细胞毒性T 细胞的广泛激活有关。SUN 等[5]报道了3例使用ICIs治疗后黑色素瘤和广泛期小细胞肺癌出现AIHA,提到与其他免疫相关不良反应一样,被认为是免疫系统的诱导,阻断免疫检查点所带来的不可避免的反应。KONG等[6]报道1例纳武单抗治疗黑色素瘤出现AIHA,考虑可能与自身反应性T细胞和B细胞的直接激活以及 T 调节细胞的抑制有关。以上文献提到的作用机制均只是推测,未得到阐明和证实。

2.3ICIs致AIHA的诊断 ICIs诱导AIHA主要针对红细胞(IgG、IgM 或两者)自身抗体,致红细胞寿命显著缩短[7]。AIHA虽然罕见,但被认为是ICIs最常见的血液学irAE,严重时导致死亡[8]。其发生可在ICIs给药后的早期或晚期,中位时间为70 d(范围:14～546 d)[3]。且与ICIs剂量无关[2]。从本病例看,AIHA进展快,需及时做出诊断并给予相应处理。

AIHA诊断主要基于实验室结果,包括RBC/HGB、网织红细胞计数、结合珠蛋白水平、LDH、I-BiL水平和直接抗球蛋白试验[6,9-11]。据本病例情况,在检验指标不能同时满足情况下,如排除其他因素,确定患者近期有ICIs用药史,出现快速加重贫血时,应考虑ICIs致AIHA的可能。

2.4ICIs致AIHA的治疗 AIHA主要治疗药物是使自身抗体产生减少的免疫抑制剂,糖皮质激素是一线治疗药物,严重时还需给予免疫球蛋白、输血、造血生长因子等支持治疗[12]。以下情况建议二线治疗:①对糖皮质激素耐药或维持剂量超过 15 mg·d-1(按泼尼松计算); ②其他禁忌或不耐受糖皮质激素治疗;③AIHA 复发; ④难治性/重型 AIHA。二线治疗可选用的药物有硼替佐米、达雷木单抗、利妥昔单抗、依鲁替尼、贝利木单抗和雷帕霉素等[13]。

2.5AIHA后能否再次使用ICIs 当患者出现严重贫血(即 HGB<80 g·L-1)时可能需永久停用 ICIs,也有患者再次使用后未出现[11,14]。目前再次使用病例数少,对如何判断患者能否再次使用ICIs没有明确共识或指南。该患者使用信迪利单抗后出现Ⅳ度贫血,不建议再次接受信迪利单抗治疗。