戒毒药物长效缓释制剂的研究进展

万江陵,王煜凯,吴柯,杨达峰

(1.华中科技大学生命科学与技术学院,武汉 430074;2.纳米技术与禁毒诊疗工程联合实验室,广州 510535;3.广东省毒品实验技术中心,广州 510230;4.广东省精神活性物质监测与安全重点实验室,广州 510230)

毒品滥用已成为危害社会发展与稳定的毒瘤。联合国毒品和犯罪问题办公室发布的《2021年世界毒品报告》显示,2020年全球约有2.75亿人使用毒品,2019年因吸毒病症造成50万人死亡,其中阿片类药物是造成最大疾病负担的毒品。根据《Drug Addiction Treatment Market》,2018年戒毒治疗市场规模164.7亿美元,复合年增长率为7.0%,预计到2027年,全球毒瘾治疗市场将达到 311.7亿美元。不难看出,戒毒药物临床需求量大。据统计,美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)先后批准美沙酮、丁丙诺啡、纳曲酮、海洛因、吗啡、氢化二氢吗啡酮、洛非西定、纳洛酮等8种戒毒药物。BROWN等[1]在分析各类药物临床需求与市场供给后认为戒毒药物未能充分满足临床的需求。

戒毒是毒品依赖患者的唯一出路,阿片类药物依赖是一种复杂的、慢性的、反复发作的戒断症状。为了实现和维持长期康复,通常需要数年甚至终生的持续治疗,并且很多强制治疗在被监禁下进行,无人监督时经常会发生过量服用或没有及时用药而导致戒毒失败,临床需要戒毒活性更高(减少用量)、缓控释效果更好(降低给药频率和提高患者依从性)的戒毒药物[2]。笔者对10年来戒毒药物长效缓释制剂进行综述。

1 戒毒药物长效缓释制剂

阿片类药物依赖的药物治疗包括阿片类药物激动剂、部分激动剂、阿片类拮抗剂和 α2-肾上腺素能激动剂。治疗成功与否与依从性密切相关;当使用激动剂和部分激动剂治疗时,依从性较高。利用μ阿片受体激动剂或部分激动剂占据受体部位,以防患者非法使用阿片停止时出现戒断症状。阿片类拮抗剂治疗依从性差,限制纳曲酮等阿片类拮抗剂作为阿片类药物戒毒治疗的效用。因此,提高戒毒治疗药物的依从性是治疗成功的关键,尤其是给予部分激动剂维持治疗,目前该方案是阿片类药物依赖的推荐治疗方法。

1.1纳曲酮长效缓释制剂 纳曲酮是一种常用的阿片样物质拮抗剂,可竞争性结合μ、κ和 δ阿片样物质受体,能减弱或完全阻断阿片受体,阻断阿片类药物中毒的欣快和生理表现,解除其对阿片的生理依赖性。纳曲酮广泛用于治疗阿片依赖者的戒断症状,临床常用的纳曲酮片剂、口服溶液等剂型,需要每天频繁使用,患者依从性差[3]。而纳曲酮长效缓释制剂可克服口服制剂的缺陷。

1.1.1纳曲酮缓释微球 纳曲酮注射用混悬剂Vivitrol是第一个戒毒药物缓释制剂,2010年FDA批准纳曲酮微球制剂上市,用于预防阿片类药物戒毒后阿片类药物依赖的复发,该制剂不能用于毒瘾发作期的患者,首次注射前需要用其他戒毒药物戒除毒瘾。在开始给予Vivitrol前,患者未使用阿片类药物的持续时间至少为7～10 d,这是一个必须充分注意的事项,以避免突发严重的阿片类药物戒断[4]。

Vivitrol微球由纳曲酮和聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯) [poly(dl-lactide glycolide),PLGA](75：25)组成,每瓶剂量含纳曲酮380 mg。肌内注射后纳曲酮在血浆中的释放分阶段进行。初始阶段发生在最初的24 h内,从注射部位释放微球表面的药物。此后,注射部位在注射后48 h内发生水化,注射后30 d内处于持续释放阶段,通过微球PLGA降解释放药物。使用长效纳曲酮制剂后血浆纳曲酮水平保持>2 ng·mL-1,而口服给药90%纳曲酮很快代谢为低活性的6-β-纳曲酮。Vivitrol 微球存在两个问题,其一,患者中途退出,FISHMAN等[5]研究Vivitrol在阿片类药物依赖青少年中的应用。接受缓释纳曲酮16例,10例治疗保留至少4个月(62.5%),6例未能坚持使用(37.5%)。其二,存在严重突发的阿片类药物戒断风险。患者长期使用阿片类药物后体内的μ-阿片类药物受体下调,导致耐受症状,并增加消费更多阿片类药物以获得相同水平的欣快感的渴望。持续用药可导致患者对阿片类药物的敏感性增加,在使用纳曲酮治疗期间和停止使用纳曲酮治疗后不久,一旦再次大剂量使用阿片类药物就会导致呼吸抑制,在达到完全的欣快效应之前死亡[6]。这两个缺陷虽然导致Vivitrol 微球正逐渐失去市场,但微球用于其他戒毒药物的缓释研究仍然十分活跃。

1.1.2纳曲酮液晶注射剂 为了克服原位植入制剂在肌内注射后,早期体内药物浓度迅速升高,可能导致全身毒性的缺点,KAMALI等[7]开发了一种纳曲酮液晶注射剂。使用山梨糖醇单油酸酯(sorbitan monooleate,SMO) 和大豆磷脂酰胆碱及微量的N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methylpyrrolidin-2-one,NMP)溶剂组成注射液,在水环境中自发形成液晶纳米结构(lipid liquid crystal based on sorbitan monooleate,LLC-SMO)。大鼠药动学结果表明,与Camurus 的 Fluid Crystal技术比较,在 35 d内这种液晶储库制剂的药物释放更加均匀,初始突发释放(前24 h)较小,在35 d内LLC-SMO组成的液晶制剂释放纳曲酮(22.59±2.58)%,Fluid Crystal®技术制备的纳曲酮液晶制剂释放纳曲酮(28.58±3.62)%,显示良好的应用前景。与Vivitrol微球系统的释药机制不同,Vivitrol释放的关键机制是降解,液晶制剂释药机制主要是扩散,在35 d内Vivitrol®降解释放纳曲酮(66.11±1.97)%,LLC-SMO组成的液晶制剂释放纳曲酮(22.59±2.58)%。

1.2丁丙诺啡长效缓释制剂 丁丙诺啡为μ阿片受体的部分激动剂,常被用于戒毒者短期或早期脱毒替代治疗,服用后具有一定依赖性和成瘾性,药物依赖性近似吗啡。与完全激动剂药物比较,其部分激动剂特性降低意外过量用药的风险。另外,约2/3丁丙诺啡使用者改用阿片受体完全激动剂药物美沙酮,成瘾性越重患者越倾向于美沙酮,丁丙诺啡这种成瘾性低的患者顺应性极大地限制其临床使用。针对这种状况,科学家研发大量的丁丙诺啡改良制剂,其中丁丙诺啡长效缓释制剂的上市被认为改变的药物戒毒的“游戏规则”[8]。

1.2.1丁丙诺啡PLGA原位凝胶 2017年FDA批准的首个每个月一次注射给药的戒毒替代疗法(medication-assisted treatment,MAT)为腹部皮下注射丁丙诺啡缓释注射液(sublocade),以帮助吸毒者逐渐戒除阿片类药物。该药物作为治疗计划(包括咨询和社会心理支持)的一部分,使社区戒毒成为可能,得到医生和患者的高度评价。SUBLOCADE®递送系统包含可生物降解的 50：50 聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(PLGA,分子量15 000)和生物相容性溶剂NMP。皮下注射后NMP向体液迅速扩散,使PLGA包载丁丙诺啡形成原位凝胶,随着PLGA的缓慢降解持续释放丁丙诺啡。Sublocade注射后可缓慢释放丁丙诺啡>1个月,恒定维持药物浓度≥2 ng·mL-1,占用μ阿片受体>70%。Sublocade的安全性与有效性也明显提高[9],临床试验结果表明,实现1个月内对大部分患者的药物欣快感完全阻断,比安慰药表现出更高的戒除率(42.7% 比5%),尿样和患者自我报告数据均优于安慰药组。

1.2.2丁丙诺啡植入制剂 2016年FDA批准首个植入性丁丙诺啡Probuphine用于阿片类药物成瘾治疗。这是上市药物作用时间最长的丁丙诺啡制剂,由乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylene-vinyl acetate copolymer,EVA)和盐酸丁丙诺啡混合物通过热熔挤出制成的小型半刚性植入物,可提供长达 6 个月的不间断治疗,可在单次插入手术后连续6个月提供无波动的丁丙诺啡血药浓度,6个月后通过手术将植入物取出[10]。约1/4患者在植入治疗时还需要偶尔额外补充丁丙诺啡,经过医疗机构评估,必要时使用丁丙诺啡舌下给药[11]。

Probuphine 植入物的优点与缺点非常明显。优点是丁丙诺啡血药浓度无波动,缺点是植入和取出都需要专业医生帮助。因此,上市初期短暂时期关注度很高,从 2020 年 10 月 15 日起开发商自愿撤回并停止 Probuphine 在美国的商业供应(被Sublocade替代),现仅在欧洲和加拿大依然用于戒毒治疗。

1.2.3丁丙诺啡液晶注射剂 2018年欧洲医药管理局批准瑞典Camurus公司丁丙诺啡长效注射剂Buvidal用于阿片类药物依赖治疗。Camurus公司发明一种FluidCrystal®技术,极性脂质的组合(磷脂酰胆碱、甘油二酯、乙醇、维生素E)可在水环境中自发形成液晶纳米结构。Buvidal是一款可每周和每个月使用一次的丁丙诺啡长效皮下注射剂,注射至皮下后注射液与皮肤组织中液体接触,脂质基液体会转变为结晶凝胶,形成凝胶样储库,从而有效地封装活性成分丁丙诺啡。随着液晶基质在组织中溶剂的扩散和脂质的逐渐降解,缓慢释放出丁丙诺啡,阻断阿片类药物在大脑中的成瘾作用,减少戒断症状、阿片渴求以及阿片类药物的非法使用[12]。

2 共价负载纳洛酮纳米颗粒

纳洛酮与纳曲酮作用机制相同,也是一种阿片样物质拮抗剂,FDA批准用于逆转阿片类药物引起的呼吸抑制,但随着普遍存在的新型合成阿片类药物类似物的出现,其治疗局限性变得更加明显。纳洛酮的主要缺点是分子中C3-OH在体内快速转化为高极性3-葡糖苷酸偶联物被排出体外,导致循环半衰期短,作用时间为30～120 min。KASSICK等[13]研究将纳洛酮的C3-OH与PLGA中羧基通过脂键偶联,这种共价负载纳洛酮在0.3%PVA溶液中自组装成为纳米颗粒,当制剂中纳洛酮负载量确定为6%,平均粒径为 263 nm 的颗粒(PDI=0.20)。大鼠药动学显示,消除半衰期比大剂量游离纳洛酮(10 mg ·kg-1)长34倍。单次肌内注射后,可防止芬太尼诱导的呼吸抑制长达48 h。基于相同的原理,KASSICK等在双功能硫脲有机催化剂存在下,通过纳洛酮引发的L-丙交酯开环聚合制备PLA共价负载纳洛酮纳米颗粒,药物负载量约为7%。所得的纳洛酮纳米颗粒在体外表现出持续的线性释放动力学,并在神经性疼痛的小鼠动物模型中阻断大剂量(10 mg·kg-1)吗啡的作用长达98 h。这些研究表明共价负载纳洛酮纳米颗粒是一种潜在的治疗方法。

3 Methocinnamox(MCAM)注射液

尽管制剂学家通过新的配方减少戒毒药物的一些局限性,但这些复杂制剂的大规模制备存在较大的挑战。丁丙诺啡等μ阿片受体部分激动剂的长效缓释制剂仍然会产生不良影响,包括呼吸抑制,乙醇和苯二氮芯卓类药物会加剧呼吸抑制。纳曲酮等阿片受体拮抗剂的缓释制剂改善了患者依从性和作用时间,但药物与阿片受体的竞争性和结合的可逆性,尽管最近开发的缓释制剂可能会改善结果。然而,由于其与阿片受体的竞争性、可逆性结合,拮抗作用可以被大剂量的激动剂逆转,从而限制拮抗作用的对戒毒作用。

MCAM是作为一种研究阿片受体结构工具分子,后来发现MCAM是一种新型的阿片受体拮抗剂,与纳曲酮和纳洛酮一样可竞争性结合μ、κ和δ阿片受体,但MCAM对μ阿片受体的选择性与结合能力均强于纳曲酮和纳洛酮。主要原因是MCAM对κ和δ阿片受体的亲和力较弱,既不会与其他非阿片类药物发生药效学相互作用(如与苯二氮芯卓类药物一起使用,不会引起呼吸抑制),也没有干扰作用于这些受体的内源性阿片类药物介导的生理功能的风险(不会干扰κ阿片受体介导的垂体激素释放),在戒毒期间可以同时提供κ和 δ阿片受体激动剂以缓解疼痛。其原因是MCAM与μ阿片受体结合后解离非常缓慢,μ阿片受体激动剂很难将MCAM从μ阿片受体中置换出来,小鼠注射MCAM后即使使用超大剂量的吗啡(1 000 mg·kg-1)也未检测到小鼠鸦片样症状产生任何伤害作用,并在48 h后继续显示对吗啡的显著拮抗作用。BRISCOE等[14]在采用MCAM与丁丙诺啡预处理的恒河猴动物模型上评价阿芬太尼拮抗作用,预处理的拮抗作用均在给药后 30 min达到高峰,MCAM对阿芬太尼的拮抗作用比丁丙诺啡至少高出1个数量级,且持续时间比丁丙诺啡长,MCAM拮抗作用持续时间约为4 d,丁丙诺啡的拮抗作用持续时间约为2 d。JIMENEZ 等[15]分别静脉注射和皮下注射大鼠纳洛酮与MCAM,比较两种药物逆转、预防芬太尼引起的呼吸抑制能力以及对芬太尼镇痛作用的影响,纳洛酮与MCAM均能逆转芬太尼引起的呼吸抑制和减弱芬太尼的镇痛作用,MCAM的作用时间更长,并且皮下注射给药后持续作用时间>2周。MCAM 新颖的药动学和优异药效学特性为治疗阿片类药物危机开辟了一条新途径[16]。

4 结论与展望

长效缓释制剂提高戒毒药物的患者顺应性和戒毒成功率,是戒毒药物发展的重要方向。但是戒毒药物长效缓释制剂还是一个正在兴起的新型制剂领域,戒毒药物涉及的不仅仅是使用者病理生理,还涉及复杂的社会、心理等因素,戒毒药物长效缓释制剂的评价十分复杂。因此,戒毒药物长效缓释制剂还需要研究新的缓控释体系、建立科学的评价体系,开发更好的戒毒药物制剂。