某三甲医院阿哌沙班药物利用评价标准的建立与实践*

黄妍,李文静,魏安华

(1.江汉大学附属医院武汉市第六医院药剂科,武汉 430012;2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉 430030;3.贵州省德江县民族中医院药学部,德江 565200)

阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制药,其抗血栓活性不依赖抗凝血酶Ⅲ,可抑制游离及与血栓结合的Xa因子,并抑制凝血酶原酶活性,从而抑制血栓形成[1]。已有ARISTOTLE试验证实其抗凝疗效不亚于华法林[2-4],近年来临床应用范围越来越广泛。美国食品药品管理局(FDA)已批准的适应证包括非瓣膜性心房颤动患者发生脑卒中和全身性栓塞风险的预防、深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的治疗和预防等。但目前我国国家药品监督管理局仅批准用于接受髋关节或膝关节择期置换术的成年患者预防静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE),临床可能存在一定程度的超说明书用药,且该药上市时间不长,临床应用经验尚不足,使阿哌沙班在适应证、联合用药等实际应用中还存在一定风险。因此,本研究旨在建立阿哌沙班药物利用评价(drug utilization evaluation,DUE)标准,回顾性分析阿哌沙班在某大型三甲医院临床应用的现状和合理性,为医疗机构进一步合理应用阿哌沙班提供参考。

1 方法

1.1阿哌沙班DUE标准的建立 以阿哌沙班片(商品名:艾乐妥,美国百时美施贵宝制药公司,规格:2.5 mg;批准文号:国药准字J20130052,进口药品注册证号:H20130063;H20130620;H20130138)说明书为基础,参考《2021 欧洲心律协会关于房颤患者使用非维生素 K 拮抗剂口服抗凝剂的实用指南》《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》《2021中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》[5-7]等相关文献,基于Micromedex、Uptodate数据库,初步建立阿哌沙班DUE标准。经药事管理委员会组织院内专家(其中心内科高级职称医师2名、临床药学高级职称药师3名及高级职称护师1名)对拟定的DUE标准进行讨论,结合临床实际情况,从科学性、实用性及可行性方面进行修改和完善,形成最终标准,包括用药指征、用药过程和用药结果3个方面。具体见表1。

表1 阿哌沙班DUE标准

续表1 阿哌沙班DUE标准

1.2阿哌沙班DUE标准的应用 采用回顾性分析方法,通过医院信息系统调取笔者所在医院2021年1月1日—12月31日使用阿哌沙班的住院患者资料,排除未执行医嘱和死亡的患者,共计544例。详细阅读病例,参照阿哌沙班DUE标准对每份病例资料的适应证、用法用量、禁忌证、不良反应、及阿哌沙班与其他抗凝药物的转换是否规范进行合理性评价,并对以上资料进行统计分析。

2 结果

2.1病例基本特征 本次共收集研究期间使用阿哌沙班的住院患者病历544份。其中男258例,女286例,男女构成比分别为47.4%和52.6%。患者年龄(57.0±16.45)岁;适应证:髋关节置换术后预防VTE 193例(35.5%),膝关节置换术后预防VTE 98例(18.0%),治疗DVT54例(9.9%),预防DVT43例(7.9%),治疗PE1例(0.2%),非瓣膜性心房颤动20例(3.7%),预防恶性肿瘤相关VTE29例(5.3%),骨科大手术围手术期预防VTE72例(13.2%),其他34例(6.3%)。患者科室分布:骨科363例(66.7%),骨外科90例(16.5%),肿瘤科27例(5.0%),心血管内科22例(4.0%),肾病内科13例(2.4%),普通外科7例(1.3%),血液内科6例(1.1%),器官移植5例(0.9%),其他11例(2.0%)。

2.2合理性分析结果 根据DUE标准综合评定使用阿哌沙班患者合理率77.2%,不合理22.8%。包括适应证不适宜106例(19.5%),其中骨科大手术(非髋关节、膝关节置换术)围手术期预防使用72例,其他适应证应用34例;用法用量不适宜18例(3.3%),其中17例为日剂量偏小,1例为日剂量偏大。同时,存在潜在风险药物相互作用(drug-drug interaction,DDI)121例和高风险DDI 17例,占比分别为22.2%和3.1%,见表2。通过药物不良反应的因果判断标准,进一步分析药物不良反应的发生情况,121例存在潜在风险DDI患者中,7例发生药物不良反应,包括胃肠道出血和血尿,占5.78%;17例存在高风险DDI的患者,包括他克莫司7例、利福平3例、伏立康唑3例、多柔比星3例、丙戊酸1例,共有5例(29.4%)可能或很可能发生药物不良反应,表现为不同程度的出血、贫血、血尿和精神异常。

表2 阿哌沙班的潜在风险和高风险DDI情况汇总

3 讨论

本文依据药品说明书、指南和相关文献,通过专家咨询法制定阿哌沙班DUE标准,采用回顾性研究,对湖北省某大型三甲医院2021年1—12月使用阿哌沙班的住院患者用药合理性进行评价,主要问题包括适应证和用法用量不适宜,以及存在潜在的和高风险DDI,具体如下:

3.1适应证适宜性评价 本研究中53.5%患者因髋关节或膝关节择期置换术后预防VTE应用阿哌沙班,同时118例患者因非瓣膜性心房颤动、癌症、骨科大手术等原因应用阿哌沙班,此部分人群属于拓展性临床应用范畴。据文献报道[8],癌症患者VTE复发风险和抗凝治疗出血风险均明显增加,与炎症和促凝因子释放引起的高凝状态密切相关。低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)是国内外相关指南[9-10]推荐的标准治疗药物,但近年来有关新型口服抗凝药的临床研究已显示,其有效性和安全性不劣于LMWH,以及口服给药带来的良好依从性,因此2020年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO) 将其推荐作为癌症相关VTE抗凝预防和治疗的新选择[11],因此,属于有循证证据支持的拓展性临床应用范畴,本研究判断为合理。同样情况也见于骨科大手术(非髋关节、膝关节置换术)患者,虽然目前阿哌沙班尚未批准其临床适应证,但根据2021年《中国创伤骨科患者围手术期静脉血栓栓塞症预防指南》[12],接受骨盆髋臼骨折手术的患者,建议在确认血流动力学稳定后或伤后24 h内,早期开始药物预防,推荐使用LMWH、磺达肝癸钠、小剂量普通肝素,对于股骨干骨折、膝关节周围骨折和膝关节以远多发骨折(不包括多发跖骨或趾骨骨折)手术治疗的患者,建议术前、术后都进行LMWH、间接Xa因子抑制、华法林药物预防。因此,目前整体缺乏骨科大手术(非髋关节或膝关节置换术)围手术期应用阿哌沙班预防VTE的完整数据链,也期待更多临床试验结果出炉。

3.2用法用量适宜性评价 依据阿哌沙班的ARISTOTLE试验[13]结果,与小剂量阿哌沙班(2.5 mg,bid)相比,标准剂量阿哌沙班(5 mg,bid)血栓栓塞和死亡风险更低,却不增加大出血风险。因此,阿哌沙班每次5 mg、bid的用法用量是说明书推荐。但本研究观察到3.3%抗凝患者应用小剂量,可能与临床实践过程中,医师顾虑出血风险有关。因此该医疗机构临床药师应发挥积极作用,加强与临床医师的联系和沟通,协助转变传统观念,提高抗凝安全性的认识。

3.3潜在风险和高风险DDI分析 阿哌沙班最常见由CYP3A4或转运体渗透性糖蛋白(P-gp)介导的药物相互作用,临床覆盖药物众多,本研究观察到121例潜在风险和17例高风险DDI,这些DDI是否具有临床意义,会不会引起治疗失败,目前结论不明确,有待进一步临床试验证实,但高风险DDI仍值得临床医师关注。本研究结果显示,存在高风险DDI的17例患者有5例发生不同程度的泌尿道出血、消化道出血和精神异常等不良事件,发生率高达29.4%。因此,临床实践过程中,临床药师应提醒医师高度关注阿哌沙班的高风险DDI,避免联用他克莫司、伏立康唑、利福平、多柔比星、丙戊酸等药物。

综上所述,本研究建立的阿哌沙班DUE标准具有较好的科学性和实用性,能用于分析评价阿哌沙班临床应用的合理性,发现临床潜在的用药风险。但本研究也具有一定的局限性。首先,本研究统计的阿哌沙班DDI数据主要来源于专业数据库,虽进行风险分级,但对于DDI所产生的临床意义未做深入研究。其次,本研究作为一项单中心回顾性研究,可能存在不同程度的混杂和偏倚,且缺失后期随访数据,患者院外依从性、疗程及外院治疗替代药无法纳分析评估。最后,本研究收集的数据有限,可能不能客观全面反映该医疗机构阿哌沙班使用的真实情况,因此结论有待进一步开展临床研究验证。