1例负荷剂量伊班膦酸钠治疗转移性骨痛的药学实践

靳浩槟,李文欢,张文,盛佳,史亚茹,耿晖

(1.山东省立第三医院药学部,济南 250031;2.山东省立医院化疗科,济南 250021;3.山东省立医院药学部,济南 250021;4.山东省曲阜市人民医院药学部,曲阜 273100;5.山东省宁津县人民医院药学部,宁津 253400)

伊班膦酸钠是转移性骨病的主要治疗药物,可以选择性地与骨矿物质结合,防止破骨细胞介导的骨骼破坏,并能迅速将骨转移患者的骨痛维持在基线水平以下[1]。伊班膦酸钠是第3代双膦酸盐药物,在双膦酸盐药物中,其抑制骨吸收能力最强,毒性最低[2]。其药品说明书适应证主要是绝经后骨质疏松症,推荐剂量为每次2 mg,每3个月一次;恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛,推荐剂量为4 mg,每3～4周一次;伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症,推荐中度高钙血症患者(经白蛋白纠正后血钙<3 mmol·L-1或<120 mg·L-1)单次剂量给予2 mg,重度高钙血症患者(经白蛋白纠正后血钙 ≥3 mmol·L-1或 ≥120 mg·L-1)单次剂量给予4 mg[3]。伊班膦酸钠的负荷剂量是指6 mg·d-1,第1—3天静脉注射,以后每3～4周常规使用一次,可快速缓解伴有严重的转移性骨痛患者[4]。目前负荷剂量伊班膦酸钠用于转移性骨痛治疗的临床经验并不多,笔者在本文通过对1例伊班膦酸钠负荷剂量在转移性骨痛患者的使用进行分析,并对负荷剂量伊班膦酸钠的相关文献指南进行复习,明确负荷剂量伊班膦酸钠在转移性骨痛中的有效性和安全性,为转移性骨痛患者的有效治疗提供支持,以期为临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者,女,74岁。因发现乳腺癌3年余,左上肢疼痛3个月余,腰痛伴双下肢疼痛20 d余入院。患者3年前发现左侧乳腺肿块,大小约2.5 cm×3.0 cm,质硬,无压痛,活动度差;乳腺肿块及腋窝淋巴结穿刺病理示:乳腺组织内见多灶淋巴细胞聚集,可见异型的上皮样细胞巢,左侧腋窝穿刺淋巴结转移性低分化腺癌,免疫组化:ER(-)、PR(热点区30%+)、Ki-67(40%)、HER-2(1+),患者一般情况差,未行化疗。3个月前患者无明显诱因出现左上肢刀割样持续性疼痛,疼痛剧烈,无放射,疼痛数字评分法(NRS)评分7分,活动轻度受限;交替服用曲马多和氨酚双氢可待因治疗,疼痛时服用,效果不佳;于当地医院治疗,给予盐酸羟考酮缓释片30 mg,q12h,疼痛发作时加用吗啡片10 mg;并给予乳腺及淋巴结引流区放疗28次,可以耐受。约20 d前无明显诱因出现腰及双下肢膝关节以上持续性刀割样疼痛,间断性加重,活动受限,平均NRS评分为8分,口服盐酸羟考酮缓释片30 mg,q12h,后仍有间断性加重,服用吗啡片10 mg后得到缓解。约10 d前患者出现疼痛加重,疼痛范围扩大至膝关节以下,活动严重受限,无法站立,NRS评分为9分,骨显像结果显示:L4椎体骨代谢增高,骨转移待排,胸腰椎多处退行性病变,骨质疏松;腰椎磁共振平扫显示:L3/4,L4/5腰间盘膨出并椎管狭窄,L5椎体,L4椎体及附件骨、L4椎体水平椎管内异常信号影,结合病史,符合转移瘤磁共振表现。患者最近一次NRS评分为9分,逐步增加盐酸羟考酮缓释片剂量至80 mg,q12h,疼痛加重时加用吗啡片20 mg;疼痛控制不佳,为进一步接受治疗入院。

体格检查:体温36.2 ℃,脉搏82次,呼吸22次·min-1,血压:154/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),身高160 cm,体质量55 kg,体表面积1.56 m2,PS评分3分,NRS评分9分。

神志清楚,精神差,痛苦面容,强迫体位,左侧乳腺可触及一大小约2 cm×3 cm肿块,左侧颈部可触及一大小1 cm×1 cm肿大淋巴结,质硬,活动度差;双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音;心腹体格检查无明显异常,双下肢活动稍受限。入院诊断:左乳腺癌(cT2N1M0,ⅡA期,Luminal B型)放疗后,左腋窝淋巴结转移,骨转移,肝转移。

2 主要治疗经过

入院后完善相关检查,肝脏磁共振平扫+动态增强:肝内及脾脏异常信号,考虑转移;腰椎磁共振平扫显示:L4椎体改变,符合转移瘤表现。经过主管医生和临床药师的探讨后,住院期间给予负荷剂量伊班膦酸钠治疗骨转移及骨痛(2021年12月15日),方案为6 mg· d-1,持续3 d,同时告知患者此用法是超说明书用药,并签署超说明书用药知情同意书,医师在病程中记录并备案;给予骨转移灶局部放疗300 cGy×10次(2021年12月16日);加大镇痛药物剂量,盐酸羟考酮缓释片,120 mg,q12h(2021年12月15日);3 d后患者疼痛缓解,双下肢疼痛NRS评分3分,患者出现轻度恶心、呕吐,进食欠佳;继续治疗3 d后,进食改善,感头晕伴恶心、呕吐,患者疼痛强度未见明显增加,排除禁忌后,给予多西他赛120 mg进行抗肿瘤治疗(2021年12月23日),同时给予止吐、护胃、保肝治疗,继续营养支持和止痛治疗。化疗后患者白细胞2.63×109·L-1(↓),血红蛋白91 g·L-1(↓),血小板70×109·L-1(↓),白蛋白27.8 g·L-1(↓);考虑患者化疗后骨髓抑制,给予重组人粒细胞刺激因子注射液(商品名:瑞白)、重组人血小板生成素注射液(商品名:特比澳)分别升高白细胞、血小板治疗,同时补充电解质、白蛋白治疗。临床药师建议治疗过程中密切检测血钙和肾功能变化情况,(2021年12月16日)血肌酐44.1 μmol·L-1,肾小球滤过率96 mL·min-1·(1.73 m2)-1,肌酐清除率85.53 mL·min-1,血钙2.2 mmol·L-1;(2021年12月20日)血肌酐42.4 μmol·L-1,肾小球滤过率97 mL·min-1·(1.73 m2)-1,肌酐清除率88.96 mL·min-1,血钙2.3 mmol·L-1;(2021年12月27日)血肌酐40.1 μmol·L-1,肾小球滤过率99 mL·min-1·(1.73 m2)-1,肌酐清除率94.06 mL·min-1,血钙1.92 mmol·L-1;患者肾功能未见异常,只有血钙略有降低,给予口服碳酸钙D3片600 mg,qd,治疗1周。出院时患者一般情况好转,可自主下床活动,NRS评分为3分,疼痛缓解,无明显爆发痛,予以出院。

3 讨论

晚期乳腺癌患者发生骨转移的风险比较高,虽然原发性乳腺癌的治疗取得进展,但转移性骨病仍然无法治愈,乳腺癌最常见的转移部位是骨,进入骨后,弥散性肿瘤细胞就会进入休眠状态,并保持静止直到它们恢复生长,从而导致明显的转移[5]。肿瘤细胞与破骨细胞、成骨细胞的相互作用严重影响乳腺癌骨转移的发生发展,导致患者的发病率和死亡率升高[6]。乳腺癌骨转移是以溶骨性改变为主,其一破坏骨质,侵犯骨膜及周围神经组织,导致患者出现疼痛,其二肿瘤细胞分泌相关因子,强化破骨细胞活性造成溶骨性破坏,致使患者出现疼痛[7]。晚期乳腺癌患者出现骨转移及相关临床并发症,严重降低患者的生活质量[8]。

镇痛药物是乳腺癌转移性骨痛的主要治疗药物,严格按照世界卫生组织(WHO)三级阶梯镇痛原则进行治疗,由于患者转移性骨痛不断加重,镇痛药物的用量也在增加,但是疼痛控制不佳;而放疗是乳腺癌患者骨转移姑息性治疗的有效方法,主要作用是缓解骨痛和减少病理性骨折的危险,缓解骨痛有效率59%～88%,但是放疗缓解骨痛需要一定的时间;针对这种难治性的转移性骨痛采用镇痛药物、放疗联合辅助药物伊班膦酸钠进行治疗[4,9]。

伊班膦酸钠是一种有效、耐受性良好的双膦酸盐,可以快速缓解转移性骨痛,而不会出现阿片类药物或其他镇痛药的相关不良反应,可以满足患者的不同需求[10],改善症状,提高生活质量,不良反应轻微[11]。本例镇痛药物的使用是严格按照WHO三阶梯治疗方案进行治疗,患者初始阶段疼痛评分7分,中重度疼痛,采用第二阶梯治疗,给予氨酚双氢可待因500 mg,q6h,和盐酸曲马多缓释片50 mg,q12h交替服用,治疗效果不佳;给予升阶梯治疗,使用盐酸羟考酮缓释片30 mg,q12h,疼痛发作时加用吗啡片10 mg治疗,疼痛缓解。后期患者再次出现疼痛且疼痛加剧,NRS评分为9分,增加剂量,盐酸羟考酮缓释片,80 mg,q12h,疼痛加重时加用吗啡片20 mg,疼痛控制不佳;入院后继续第三阶梯药物治疗+辅助药,给予盐酸羟考酮缓释片120 mg,q12h,联合镇痛辅助药负荷剂量伊班膦酸钠6 mg·d-1,第1—3天。患者在入院时NRS评分为9分,活动严重受限,不能站立,严重影响患者的睡眠和生活质量。给予负荷剂量伊班膦酸钠连续3 d的方案进行治疗,同时给予骨转移灶部位进行放疗治疗,增加羟考酮剂量,3 d后患者NRS评分为3分,患者疼痛缓解。

该患者使用负荷剂量伊班膦酸钠缓解骨痛,并未发生不可耐受的不良反应。基于目前负荷剂量伊班膦酸钠治疗严重转移性骨痛的临床经验并不多,新版《中华人民共和国医师法》中也明确提出在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下,医师取得患者明确知情同意后,可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[4]提到伊班膦酸钠负荷剂量的推荐用法属于专家共识,且未标注引用文献,按照相关证据的分级,属于低级别,循证证据存在欠缺,临床医生对此用法也存在困惑,所以临床药师通过检索相关文献分析负荷剂量伊班膦酸钠在转移性骨痛中的研究,收集有效性和安全性第一手证据,及时解答临床医生的困惑,对患者及时采取治疗,并进行有效药学监护,保证患者合理用药。

文献中均提到伊班膦酸钠的负荷剂量用法为6 mg·d-1,连用3 d。其中ALTUNDAG等[12]在一项乳腺癌骨转移患者中度至重度疼痛的Ⅱ期研究中提到,使用负荷剂量伊班膦酸钠约7 d患者疼痛缓解效果比较好,而且其他镇痛药物的平均使用率也在逐渐降低,耐受性良好,出现呕吐患者3例、严重头痛1例,所有患者肾功能都保持在正常水平。MAIER等[13]在33例负荷剂量伊班膦酸钠治疗转移性骨痛中的研究中,在治疗5～7 d内30例患者的骨痛显著缓解,仅有9例患者出现发热,1例患者出现流感样综合征,肾功能和血清钙水平均在正常生理范围内。WANG等[14]报道了负荷剂量伊班膦酸钠在乳腺癌转移性骨痛中骨代谢标志物的变化,共62例患者纳入分析,KPS评分显著升高,镇痛药物(羟考酮)剂量减少,骨转移标志物显著下降,如:血清骨碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶和Ⅰ型胶原交联羧基末端端肽,出现发热患者18例,血钙降低患者7例,未观察到与治疗相关的血液毒性和肝肾功能障碍。彭雨等[15]比较负荷剂量伊班膦酸钠和常规剂量唑来膦酸钠在恶性肿瘤骨转移中的疗效和安全性,结果发现伊班膦酸钠在起效速度和缓解疼痛方面要优于唑来膦酸钠,并且伊班膦酸钠不良事件累计发生率要低于唑来膦酸钠,伊班膦酸钠的肾毒性更低。任胜祥等[16]回顾性分析负荷剂量伊班膦酸钠在转移性骨痛中的疗效和安全性,共29例患者纳入分析,25例患者疼痛缓解,缓解率为86.2%,疼痛评分显著改善,生活质量评分显著提高,4例患者吗啡用量减少,7例患者出现发热,2例出现血钙降低,未出现肾脏毒性反应。在疗效评价方面,疼痛的强度、疼痛的评分以及骨转移的相关指标都有不同程度降低。在安全性方面,双膦酸盐常见不良反应为胃肠道不良反应、一过性“流感样”症状、肾脏毒性、下颌骨坏死和非典型肱骨骨折等,文献中提到在负荷剂量伊班膦酸钠使用后患者出现发热、血钙降低、呕吐和流感样综合征,症状比较轻微,给予对症处理后均得到缓解,并且患者的生活质量得到改善。常规剂量伊班膦酸钠也有导致低磷血症的报道[17]。伊班膦酸钠多为静脉注射用药,多经肾脏排泄,所以临床药师建议做好用药过程中的监护工作,尤其是在用药前需要检测血肌酐浓度,还要定期监测血钙、血磷和血镁浓度等;长期用药的患者还应监测蛋白尿、血和尿肌酐等,及时补充钙和维生素D;轻中度肾功能不全的患者不需要调整剂量,严重肾功能不全的患者需要根据说明书进行剂量调整;因有下颌骨坏死不良反应,用药期间尽量避免拔牙等口腔手术,保持口腔清洁。

本文患者在NRS疼痛评分为3分时,给予化疗药物多西他赛进行抗肿瘤治疗,患者饮食和睡眠得到改善,生活质量也得到改善,并未出现不可耐受的不良反应。该患者转移性骨痛控制得益于多模式联合镇痛,负荷剂量伊班膦酸钠在快速镇痛起效方面起到重要作用。临床药师积极搜集关于伊班膦酸钠负荷剂量使用的第一手证据解决临床上可能存在的循证不足问题,在实践中及时进行用药指导和用药监护,保证患者治疗的最佳获益,充分发挥了临床药师参与临床治疗的重要性。

对于阿片类药物控制不佳的转移性骨痛患者,在临床医师充分评估后,可以考虑采用负荷剂量伊班膦酸钠来快速缓解患者的疼痛,改善患者的生活质量,并且现有文献中负荷剂量伊班膦酸钠的安全性和耐受性良好。目前伊班膦酸钠的负荷剂量使用在药品说明书中并没有提及,而在《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)》中得到推荐,属于超药品说明书用药,由于规范中未注明该用法的引用文献,特对相关文献进行证据溯源,同时提示临床医师和临床药师在必须使用该用法时,需告知患者可能出现的不良反应及注意事项,并在病程中记录,签署超说明书用药知情同意,密切监测疗效及不良反应,以确保患者合理使用药物,同时降低医疗风险。