替雷利珠单抗致过敏性休克1例

倪春艳,张蕾

(1.江苏省常州市第一人民医院药学部,常州 213000;2.南京医科大学附属江苏盛泽医院药学部,苏州 215228)

1 病例介绍

患者,男,57岁,身高173 cm,体质量72 kg,体表面积1.85 m2。2022年5月15日因“反复咳嗽咯痰30年,气喘半个月,加重1 d”入院。患者30年来反复咳嗽咯痰,以黄脓痰多见,时有白黏痰,痰无异味,受凉感冒后好发,每年持续>3个月,自行口服止咳化痰药后好转,无发热,无活动性胸闷气喘,未曾到医院正规治疗。既往慢性支气管炎、肺气肿、高血压疾病病史。患者1 d前胸闷气喘加重,咳嗽伴咯中等量黄黏痰,伴发热(体温38.5 ℃)。血常规:白细胞计数20.63×109·L-1,中性粒细胞比例90.2%,超敏C反应蛋白65.38 mg·L-1。胸部CT:右肺下叶占位伴感染;慢性支气管炎肺气肿;右侧胸腔积液。心电图:窦性心动过速,R波递增不良。入院体格检查:体温36.6 ℃,脉搏88次·min-1,呼吸率16次·min-1,血压114/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。急性病面容,体型偏胖。胸廓:桶状胸,肋间隙增宽。双肺呼吸音稍粗,双下肺可闻及干、湿性啰音。诊断为:慢性支气管炎急性发作;肺气肿;肺占位性病变。入院后予注射用哌拉西林/他唑巴坦(4.0 g/0.5 g)4.5 g,q8h,联合莫西沙星400 mg,qd,静脉滴注;异丙托溴铵500 μg、沙丁胺醇5 mg、布地奈德雾1 mg,bid,雾化治疗7 d后好转。2022年5月23日复查增强CT:右下肺占位伴阻塞性炎症,右肺门影增大,右肺门影增大,右侧胸腔积液。支气管镜检查后病理诊断:鳞状细胞癌。腹部CT、头颅磁共振成像(MRI)、骨SPECT-CT未见异常。诊断为:肺鳞癌(T4N2M0,Ⅲb期,KPS90分)。与患者及家属商议后拟予替雷利珠单抗200 mg免疫治疗、DP方案(顺铂120 mg+多西他赛120 mg)化疗。

患者2022年5月31日15:30予替雷利珠单抗(商品名:百泽安,上海百济神州生物科技有限公司,批号:202112054)200 mg,进行免疫治疗,输注10 min后突发面色潮红,呼吸急促,意识模糊伴大汗等症状。立即暂停替雷利珠单抗,更换0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注,予心电监护、血氧饱和度(SpO2)监护,脉搏122次·min-1,呼吸率36次·min-1,血压83/51 mmHg,SpO272%。处理措施:地塞米松10 mg静脉推注,去甲肾上腺素18 mg+5%葡萄糖注射液41 mL微泵注入,面罩吸氧6 L·min-1。15:55患者血压 91/57 mmHg,SpO283%。先后予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注、去甲肾上腺素36 mg+5%葡萄糖注射液32 mL微泵注入、5%碳酸氢钠注射液150 mL静脉滴注,维生素C注射液2 g+维生素B6注射液+葡萄糖氯化钠注射液500 mL静脉滴注。16:15患者面部潮红缓解,呼吸平稳,脉搏96次·min-1,血压103/62 mmHg,SpO296%。心电监护、血氧饱和度监护至22:30患者脉搏96次·min-1,血压113/76 mmHg,SpO298%。撤心电监护、血氧饱和度监护。2022年6月1日予DP方案(顺铂120 mg+多西他赛120 mg)化疗,化疗过程顺利,予以出院。出院评估该患者替雷利珠单抗过敏,暂不考虑免疫治疗,保留化疗方案,后续定期化疗,4个疗程后评估疗效。出院诊断:肺鳞癌(T4N2M0,Ⅲ b期,KPS90分)、慢性支气管炎急性加重、休克、阻塞性肺炎。

2 讨论

替雷利珠单抗是人源化IgG4 抗程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)单克隆抗体,该药在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌和胃癌/胃食管交界癌及鼻咽癌等中均表现出良好的抗肿瘤潜力和安全性[1]。2022年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南指出PD-1药物已经获批晚期鳞状、非鳞状NSCLC一线治疗的适应证,在晚期二线治疗中也取得可喜的成果。紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类联合帕博利珠单抗或替雷利珠单抗用于晚期无驱动基因、鳞癌一线治疗(Ⅰ级推荐)[2]。

替雷利珠单抗与过敏性休克的关联性评价:根据国家药品监督管理局《药品不良反应报告和监测管理办法》[3]采用的标准对本病例进行评价。①过敏性休克发生在患者静脉滴注替雷利珠单抗后10 min,时间关系具有合理性;②患者使用替雷利珠单抗前生命体征平稳,且发生过敏性休克前仅使用一种药物,无法用其他合并药物及疾病解释此过敏性休克的发生;③患者未再次使用替雷利珠单抗进行治疗。考虑到说明书中未提及该不良反应,该病例替雷利珠单抗与过敏性休克的关联性评价为“可能”。目前相关文献及药品说明书指出替雷利珠单抗主要不良反应为:免疫相关性(肺炎、心肌炎、胰腺炎、腹泻及结肠炎、肝炎、肾炎);免疫相关性内分泌疾病(甲状腺功能减退、亢进甲状腺炎、肾上腺皮质功能不全、高血糖);皮肤不良反应;输液反应等[4-7]。截至2022年10月,检索中国国家知识基础设施(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP Database for Chinese Technical Periodicals,VIP)、万方数据库(Wanfang Database)、Pubmed、Medline等国内外数据库均未见相关报道[8]。因此,替雷利珠单抗引起的过敏性休克属于新的、严重的不良反应。

过敏性休克为IgE抗体介导的 I 型变态反应。具体发生机制为变应原特异性IgE抗体结合嗜碱粒细胞或肥大细胞表面的高亲和力Fc受体,导致嗜碱粒细胞或肥大细胞脱颗粒,释放白三烯、组胺、血小板活化因子及蛋白酶等一系列炎性递质,这些递质可使机体平滑肌收缩,毛细血管扩张,血管通透性和腺体分泌增加从而引起局部或全身炎症反应。然而,大量研究表明I型变态反应还存在着一条IgG抗体介导的超敏反应,IgG型抗体与变态原复合物通过与嗜碱粒细胞或巨噬细胞表面FcγRⅢ结合,使细胞迅速释放血管活性介质所引起。这类介质在极短时间内出现血容量减少,血压降低甚至休克症状[9]。研究表明免疫球蛋白IgG单克隆抗体英夫利西单抗、卡瑞利珠单抗、阿替利珠单抗等药物可致患者过敏性休克,原因是IgG抗体具有一定的抗原性和免疫原性[10-12]。替雷利珠单抗是人源化IgG4单克隆抗体,因此,替雷利珠单抗具有一定的抗原性和免疫原性会导致患者发生I 型变态反应。

替雷利珠单抗治疗NSCLC取得很好的治疗效果,随着其广泛使用,发生严重不良反应可能会越来越多,应从安全性、有效性、合理性、个体化等多方面评估该药物的临床价值。综上,建议临床在使用替雷利珠单抗过程中,应加强对患者的监护,加强对新型免疫药物引起的新的、严重不良反应的重视,一旦出现不良反应,应及时救治,确保患者用药安全。