水飞蓟宾治疗慢性乙型病毒性肝炎临床研究

郭 声 刘长虹 刘 颖 廖 燕 魏应凤

全国乙型病毒性肝炎流行病学调查表明,现阶段中国慢性乙肝病毒感染者约7000万,其中慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者2000～3000万[1]。慢性乙型病毒性肝炎是形成肝纤维化主要原因,而且是肝硬化、肝癌的发病基础[2]。据统计,中国的CHB患者中有25%～30%可进展为肝硬化[3]。关于CHB治疗的《慢性乙型肝炎中医诊疗指南(2018年版)》[4]中曾指出,现阶段中医中药治疗肝炎具有较为突出的地位。水飞蓟素(Silmyarin) 是指从菊科药用植物水飞蓟种子的种皮中提取所得的一种黄酮木脂素类化合物,而水飞蓟宾是水飞蓟素中具有生物活性的主要成分,含量为50%～70%,具有抗肿瘤、保肝、抗氧化以及抗菌等多种药理活性[5],目前在临床保肝用药中出现的频次较高。因此,研究对水飞蓟宾治疗CHB的疗效以及作用机制进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年6月-2022年6月赣州市第五人民医院收治的CHB患者124例,随机分为对照组和观察组各62例。对照组中男性34例,女性28例;年龄48～72岁,平均(55.10±6.17)岁;病程1～13年,平均(8.23±1.78)年。观察组男37例,女25例;年龄48～73岁,平均(55.45±6.00)岁;病程1～12年,平均(8.50±1.61)年。2组一般资料均衡可比(P>0.05)。研究经医院伦委会审批。

1.2 纳入与排除标准中纳入标准:①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]中CHB的诊断标准;②血清乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)近3个月内检测有2次或2次以上>2000 IU/ml;③均知情同意。排除标准:①除乙肝外的其他肝炎;②嗜酒史>10年;③精神失常;④育龄期或妊娠期妇女;⑤代偿期及失代偿肝硬化、重症肝炎、肝衰竭、肝癌;⑥合并其他慢性疾病;⑦无确切联系地址及联系方式。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法观察组口服水飞蓟宾(天津天力士圣特制药,国药准字 H20040299,35 mg×10粒×2板)105 mg/次,3次/d,同时口服恩替卡韦(福建广生堂药业股份有效公司,国药准字 H20110172,0.5 mg×28粒)0.5 mg/次,1次/d;对照组仅予以恩替卡韦治疗。2组均治疗12周。

1.3.2 观察指标①治疗效果:显效、好转、无效。②治疗前、治疗期间每周检测1次肝功能:采用日立生化仪(7600型)检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)以及总胆红素(TBIL)水平。③细胞因子:采用ELISA法检测血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β),检测方为广州金域医学检验中心检测。④肝脏硬度及脾脏硬度:使用Fibro Touch(FT3000)进行检测,患者仰卧位,取右腋前线至腋中线第7、8、9肋间隙作为检查区,探头垂直肋间皮肤,成功检查10次回波,取中位值为检查结果,记录肝脏硬度;患者取左侧卧位,并伸展左臂,然后将左腋后线第9～11肋间作为检测点,探头垂直肋间皮肤,成功检查10次回波,取中位值为检查结果,记录脾脏硬度。⑤安全性评价:记录所有病例发生不良反应的情况,包括:胃肠道不适、头晕、皮疹。

1.3.3 疗效判断标准显效:CHB相关症状消失或改善明显,肝功能指标(ALT、AST、TBIL)复常;好转:症状较前有改善,ALT、AST、TBIL较治疗前下降>50%(好转);无效:未达到上述标准。总有效率=(显效例数+好转例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 治疗效果观察组的治疗有效率高于对照组,P<0.05。见表1。

表1 2组患者治疗效果对比 (例,%)

2.2 肝功能指标观察组治疗12周后ALT、AST以及TBIL水平均较对照组更低(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者肝功能情况对比 (例,

2.3 细胞因子2组治疗12周后的IL-6、TNF-α、TGF-β水平对比,观察组均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者各细胞因子水平对比

2.4 肝脏 脾脏硬度2组治疗12周后的肝脏与脾脏硬度比较,观察组均较对照组更低(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者肝脏及脾脏硬度对比

2.5 安全性评价治疗过程中,2组的不良反应(胃肠道不适、头晕、皮疹)发生率对比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者不良反应发生情况对比 (例,%)

3 讨论

CHB具有传染性强及流行性广的特性,当前临床公认HBV感染肝脏后,会在肝细胞内进行大量的病毒复制,造成机体出现HBeAg等抗原性物质,进而刺激机体的免疫系统,诱发机体的免疫损伤,其对于肝细胞的损害较大,但临床也尚无有效的根治治疗,故而上述的病理损害过程将持续存在,若未及时得到有效的诊治,肝细胞损伤将会迁延不愈,肝病进展,甚至肝硬化、肝癌以及出现相关的并发症[7]。作为全球性的公共卫生威胁,肝硬化和肝细胞癌是致CHB患者死亡的主要原因[8]。研究发现,经过抗病毒的治疗,大部分CHB患者肝功能能够明显好转,ALT复常,HBV-DNA降低乃至消失,其中部分患者可获得HBeAg阴转和(或)血清学转换,进而肝组织学的病理情况得到改善,肝硬化以及肝癌的发生率降低[10]。因此现阶段临床的主要目标则为长期抑制CHB患者的HBV复制,同时减轻肝细胞的炎性坏死以及肝纤维化,尽量延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝癌以及其他并发症的发生。

水飞蓟宾不溶于水,同时也很难溶于脂肪,临床中使用的水飞蓟胶囊为加入磷脂酰胆碱的复方制剂,磷脂酰胆碱的加入对于水飞蓟宾的水、脂溶性等具有明显的提升作用,极大地提高了水飞蓟宾在体内的吸收和有效利用,目前于肝炎、脂肪肝、肝硬化以及药物性肝损害等诸多肝脏疾病的治疗中得到广泛应用[11]。还有研究发现,水飞蓟宾能够使由四氧化碳、D-氨基半乳糖和扑热息痛引起的小鼠肝细胞损伤得到明显缓解,升高的血清ALT以及AST水平明显下降至恢复正常[12]。本研究中,观察组的治疗有效率较对照组更高,且在治疗12周后,2组在ALT、AST以及TBIL水平的比较上,观察组改善更为突出,说明水飞蓟宾治疗CHB有明显的临床疗效,能够保护患者的肝细胞功能。肝脏在人体内承担着多种代谢以及免疫功能,若细胞因子发生变化,则会导致体液免疫的失衡[13],肝硬化作为各类慢性肝脏疾患最终的病理归宿,给诸多肝病患者带来诸多心理与生理困扰。Fibro Touch是一种较为可靠的无创技术,其测量结果与纤维化分期、ALT、AST等均有显著的相关性[14],利用该技术测量肝脏硬度可以评估各种慢性肝病引起的肝纤维化程度。有学者指出,Fibro Touch对乙肝肝纤维化具有较高的早期预警价值[15],在利用其进行肝脏硬度测定时,硬度值越高,则反映肝脏弹性越低,肝纤维化程度越高,肝硬化程度越重[16]。由于CHB患者的HBV病毒复制持续存在,故而患者体内的细胞因子网络出现异常,其调节作用也无法发挥,TNF-α、IL-6以及TGF-β等细胞因子因此介导了肝脏的慢性炎症进程[17]。其中TNF-α以及TGF-β参加肝纤维化的启动,同时还能够诱导诸如IL-6等其他炎症因子的产生,这些炎性因子共同促进肝脏炎症反应的发生与进展,并加速肝脏的病变。本研究发现,12周后,观察组IL-6、TNF-α、TGF-β、脾脏硬度值、肝脏硬度值均较对照组更低,说明水飞蓟宾的使用能够降低CHB患者的细胞因子水平,减缓肝纤维化进展,进而保护患者的肝功能。另外,2组患者在用药期间的不良反应发生率分别为9.69%和6.45%,差异无统计学意义,说明水飞蓟宾治疗CHB的安全性高,较为可靠。

综上所述,对CHB患者行水飞蓟宾治疗,可有效保护患者肝功能,疗效较为确切,安全系数较高,这可能与水飞蓟宾能够影响CHB患者血清细胞因子水平,进而发挥抗肝纤维化的作用有关。