大黄黄连泻心汤治疗2型糖尿病临床研究

郑马亮 徐燕琴 叶晶珠 周慧燕

糖尿病是一种内分泌疾病,是胰岛素分泌减少和敏感性降低、相关生物功能障碍等多因素共同作用的结果,以血糖升高为主要临床表现[1]。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)约占糖尿病发病率的90%[2]。该疾病发病率高,致残和死亡的人数占比大,已成为国际公认的严重健康问题[3]。目前现代医学的治疗方法只能治疗血糖升高症状不严重的患者,对于一些血糖异常升高或者难控制者,这些方法并不能达到让人满意的疗效。且由于病程漫长以及难治愈性,给患者带来了较大的经济负担。在美国155种疾病中,糖尿病在2013年的医疗保健支出最高[4]。因此,寻求安全有效、价格低廉的治疗方法迫在眉睫。

大黄黄连泻心汤,是出自《伤寒论》的经典名方。基础研究表明,大黄黄连泻心汤能够增强机体抗氧化能力、恢复紊乱的糖代谢[5]和降低胰岛素抵抗以及增强胰岛素敏感性[6]等。为了深入挖掘其作为联合用药治疗T2DM的可能性,该研究开展临床随机双盲安慰剂对照试验,评估大黄黄连泻心汤治疗T2DM的效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料筛选2021年6月-2022年7月鹰潭一八四医院就诊的T2DM患者150例,参照随机对照研究样本的估算方法[7],研究组预设在大黄黄连泻心汤干预后糖化血红蛋白(Glycosylated Hemoglobin,HbA1c)与干预前相比的组间差异为0.48,标准差为0.84时具有统计学意义(P<0.05),则当α=0.05,β=0.20时,计算得出每组需有50例合格病例。在此基础上考虑到脱落率(假设为10%),则研究共需入组112例受试者。研究共筛选150例患者,入组病例数100例(试验组50例,对照组50例),脱落病例数6例(试验组2例, 对照组4例),脱落率6%;剔除病例数2例(试验组1例, 对照组1例),剔除率0.2%,完成试验的病例92例(试验组47例, 对照组45例)。

图1 病例筛选 随机分组的流程图

纳入FAS集的有100例受试者,纳入PPS集(试验组47例, 对照组45例)的有92例受试者。分析FAS集以及PPS集T2DM的一般资料,2组的一般资料比较,差异均没有统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较 (例,

1.2 诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[2,8]作为诊断标准。

1.3 纳入标准①符合T2DM诊断标准;②知晓同意并且签署知情同意书;③年龄43～63岁;④空腹血糖≥6.1 mmol/L或随机血糖≥7.8 mmol/L;⑤仅接受二甲双胍治疗;⑥BMI≥25 kg·m-2且BMI≤50 kg·m-2,体质量稳定(过去3 d内自我报告的变化小于9 kg)。

1.4 排除标准①患1型或其他特殊类型(妊娠、特殊类型)糖尿病者;②不能停用胰岛素者;③合并急性并发症者;④合并其他各系统严重疾病以及脏器功能不全者(肾、心、肝、肺);⑤已知或疑似既往对大黄黄连解毒汤成分过敏者;⑥近1个月内有参与其他类似试验者;⑦没有良好的依从性者;⑧有重度抑郁症或其他严重精神障碍病史者;⑨直接或间接参与试验的研究者、研究助理、药剂师、试验协调员、其他工作人员、申办工作人员或其亲属;⑩已知对低血糖不敏感或曾发生低血糖反应者。

1.5 剔除标准①不按规定服用药物和治疗者;②资料丢失或试验记录不全者;③伴有严重不良事件发生者。

1.6 脱落标准①中途改变治疗方案自行退出者;②失访者以及自然脱落者。

1.7 终止标准相关部门和申办方要求中止试验。

1.8 方法

1.8.1 治疗方法西药:二甲双胍(上海上药信谊药厂有限公司,国药准字H20050699)口服,每次0.5 g, 2次/d,随餐服用。中药组方:大黄10 g,黄连10 g。为了排除受试者因煎药方式不同而出现试验误差,使用的所有中药饮片拟统由研究医院门诊中药房统一提供,并且统一由机煎房煎煮,然后放冰箱保存。用法用量为每日2包,餐后温服。

试验组:采用二甲双胍+大黄黄连泻心汤。对照组:采用二甲双胍+大黄黄连泻心汤口服模拟剂(剂量方法与试验组相同)。疗程12周。随机分配序列的生成,患者的入组和药物的分配由不同的训练有素工作人员完成。研究药物(大黄黄连泻心汤)和安慰剂药物(模拟剂)在相同的无标签包装袋中。由未参与随机序列生成的研究药剂师根据随机组分配给患者。同样,主要结局测量结果将被记录在一个封闭的数据库中,对患者和研究人员不可见。

1.8.2 观察指标及疗效判定标准主要疗效指标为HbA1c。对大多数非妊娠成年T2DM患者,合理的HbA1c控制目标为<7%[2]。 次要疗效指标为 ①空腹血糖(Fasting Blood Sugar,FPG)、餐后2 h血糖(Two-hour Postprandial Blood Glucose, 2 h PG);②血脂指标三酰甘油(Triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)以及BMI指数(Body Mass Index);③中医疗效以国家中医药管理局制定的《中医病证诊断疗效标准》[9]为标准,对T2DM的中医主次症状进行量化评分。主症:多尿、多饮、多食、倦怠乏力;次症:自汗盗汗、气短懒言、五心烦热;舌象、脉象。积分:主症状按照无(0分)、轻(3分)、中(6分)、重(9分)计分;次症状计分按照:无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)计分;舌暗或有瘀斑、舌下青筋紫暗怒张(1分),苔薄白或少苔、少津(1分);脉弦细或细数或涩(1分)。中医疗效判定标准:无效,中医证候积分减少<30%,症状、体征无好转;有效,中医证候积分减少≥30%,症状、体征均有好转;显效,中医证候积分减少≥70%,症状、体征明显好转。计算公式:中医证候积分减少率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%;总有效率=(显效例数+有效例数)/完成试验例数×100%。安全性指标包括对生命体征、心电图、胰岛素水平、血常规、血尿酸、尿常规、血脂、肝肾功能进行安全性评估。若评估结果出现异常,同时具有临床意义时,将立即停止对该病例的试验,及时采取治疗,并且保持随访,直至指标恢复至正常水平。

1.8.3 统计学方法所用数据均由SPSS 26.0统计分析得出结果。所有疗效指标采用FAS、PPS分析,所有安全性指标采用SS分析。定量指标以均数±标准差进行描述,使用连续变量的独立样本t检验或Mann-Whitney U检验进行组间比较,采用配对样本t检验或连续变量的Wilcoxon符号秩配合检验进行组内比较。分类变量以中位数或百分比表示,行卡方检验或Fisher的组间比较以及二分类变量的McNemar检验进行评估组内差异。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 HbA1c治疗前,2组HbA1c差异没有统计学意义(P>0.05)。治疗12周后,2组HbA1c比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者HbA1c比较

2.2 FPG和2 h PG治疗前,2组FPG和2 h PG差异没有统计学意义(P>0.05)。治疗12周后,2组FPG和2 h PG比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者FPG和2 h PG比较

2.3 TG LDL-C和BMI治疗前,2组TG、LDL-C和BMI差异没有统计学意义(P>0.05)。治疗12周后,2组TG、LDL-C和BMI比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者TG LDL-C BMI比较 (例,

2.4 中医证候积分 治疗效果治疗前,将2组中医证候积分进行比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后2组中医证候积分较治疗前均下降(P<0.05),且试验组下降幅度大于对照组(P<0.05)。见表5。比较2组治疗总有效率,试验组显著大于对照组(P<0.05)。见表6。

表5 2组患者中医证候积分变化 (分,

表6 2组患者效果比较 (例,%)

2.5 安全性分析不良事件发生率:对照组17.8%(8/45)和试验组10.6%(5/47),2组不良事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。研究均未出现明显异常指标,均没有严重不良事件出现。

3 讨论

糖尿病属中医学“消渴”等范畴,其病程长而日久气耗,导致气阴两虚;亦可入络,致使血脉瘀滞可聚生热毒浊邪[9]。大黄黄连泻心汤由大黄、黄连组成,均为苦寒之品,既能清上中下三焦实热之邪,亦能清内迫虚热火邪,是清热泻火解毒的经典名方。近年来,中医药在糖尿病及其并发症的治疗方面有了较大的进展,基于网络药理学对大黄黄连泻心汤治疗T2DM分析[10],其中30条通路与T2DM有密切关联,相关作用涉及提高胰岛素敏感性,减轻炎症反应,调节糖脂代谢,降低血糖,保护胰岛细胞等。现代药理学研究发现,大黄素可以抑制HIF-1α的表达[10,11]和TNF-α的合成释放[5],下调AKt活性[12],抑制FoxO1[13]从而提高胰岛素敏感性,以及减轻炎症反应;上调PI3K的表达从而发挥降血糖的作用;抑制NF-κB信号通路的活化[14],使胰岛细胞避免过度的凋亡[14]。对于糖尿病的治疗,中医药显示出了较大优势。目前,许多糖尿病的临床治疗均采用中草药联合降糖药物(如二甲双胍)的防治体系。此现象提示,纵向挖掘,横向发展中西医联合治疗疾病的优势,值得被重视。

此项研究证实:①在单用二甲双胍治疗的基础上,联合使用大黄黄连泻心汤,能明显降低HbA1c、FPG、2 h PG,提示大黄黄连泻心汤有良好的协同降糖效应。②在单用二甲双胍治疗的基础上,联合使用大黄黄连泻心汤,能进一步有效降低TG、LDL、BMI指数,提示大黄黄连泻心汤有良好调节血脂。③改善消渴中医证候。④大黄黄连泻心汤长期服用安全。