超声联合X线钼靶用于乳腺癌的诊断价值及与分子亚型的相关性研究

吴城炜 邹大中

江苏省江阴市人民医院超声科 214400

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤,近年来发病年龄逐步年轻化,发病率以及死亡率亦呈上升态势。发达国家乳腺癌患者的5年生存率(约90%)远高于我国(约73%)[1],差别原因主要是患者就诊较晚、治疗措施欠科学等。因此,及早诊断和科学治疗对乳腺癌患者的治疗效果和预后至关重要。根据免疫组化将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型以及三阴(Triple Negative,TN)型四种分子亚型,不同亚型乳腺癌的治疗策略及预后均有差异,故确定乳腺癌的分子分型显得尤为重要。影像组学认为癌症的不同亚型在临床表型上具有较强异质性,且在影像学上亦有特异性表现[2]。多模态超声检查发现,不同的乳腺癌分子分型超声表现各异[3],可为乳腺癌诊断、治疗、预后提供依据。X线钼靶联合超声检查是筛查和诊断乳腺癌的 “黄金搭档”,考虑乳腺癌及其分子亚型诊断的无创性、可重复性、经济性等,本研究选择二维超声、多普勒超声联合X线钼靶的多模态影像技术用于挖掘乳腺癌及其分子亚型的影像学特征,为基层医院的临床诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月—2020年6月在我院手术治疗的158例乳腺癌患者,年龄43～73岁,平均年龄(57.86±7.54)岁;肿块直径0.4～6.0cm,平均肿块直径(3.16±1.37)cm;患乳部位:右乳66例,左乳92例。术前均行二维超声、彩色多普勒超声、X线钼靶检查,术后均经常规病理确诊,共213个病灶,其中恶性病灶163个,良性病灶50个。所有手术标本均经免疫组化分析,分为Luminal A (LA) 型、Luminal B(LB) 型、HER-2过表达型以及三阴 (Triple negative,TN) 型,其中LA型48个病灶,LB型60个病灶,HER-2过表达型32个病灶,TN型23个病灶。本研究获得我院伦理委员会审核同意后实施。

1.2 选择标准 (1)纳入标准:①均为单侧乳腺疾病;②术前均行二维超声、彩色多普勒超声、X线钼靶检查,且无化疗、放疗或者穿刺活检等病史;③临床资料、影像学图像以及病理资料等齐全;④术后病理标本均行免疫组化和FISH检测等。(2)排除标准:①心理、精神等疾病,或理解、认知能力缺陷,无法完成影像学检查;②双侧乳腺癌,或合并其他器官恶性肿瘤;③乳腺手术史,既往激素、放化疗或靶向治疗等病史;④影像检查图像不清晰,或影像诊断结果存在争议等。

1.3 检查方法

1.3.1 二维灰阶超声。患者仰卧于超声检查床上,抬起上臂放于头部两边,暴露乳房,平静呼吸,选择Philiph IU 22超声仪,频率7.5～10.0MHz,应用二维灰阶模式检查乳房,围绕乳头从外上限呈轮辐状检查,沿顺时针确定病灶部位,行横切面、纵切面、斜切面观察,记录癌灶位置、方位、大小、形态、边缘、钙化以及内部、后方的回声特点,扫描腋窝,记录淋巴结情况。依据乳腺影像报告和数据系统(Breast imaging reporting and data system,BI-RADS)(第五版)描述二维超声特征:(1)方位:平行、不平行;(2)大小:≥2cm、<2cm;(3)形态:卵圆形、圆形,不规则;(4)边缘:光滑、不光滑;(5)内部回声:均匀、不均匀;(6)后方回声:增强、衰减、混合性改变、无改变;(7)钙化:外部钙化、内部钙化、无钙化;(8)淋巴结:正常、异常。

1.3.2 彩色多普勒超声。将模式切换至彩色多普勒超声检查模式,调整标尺、增益,选择适宜取样框,按照二维灰阶模式扫描乳房,依据BI-RADS记录超声特征,并依照Alder分级评估血流情况:0级:无血流;Ⅰ级:1～2处少量血流,呈短棒状或者点状;Ⅱ级:中量血流,可有1根清晰血管,或3～4处点状血流;Ⅲ级:血流丰富,可有超过4处点状血流,或2根以上清晰血管。其中0～Ⅰ级提示良性,Ⅱ～Ⅲ级提示恶性。并记录血流阻力指数(Resistance index,RI)。

1.3.3 X线钼靶。采用美国GE乳腺钼靶机检查,28～68mAs,27～32kV,全自动曝光,体位为内外斜位和头足轴,必要时加压拍摄,记录肿块大小、密度、形态、边界、钙化以及乳头有无凹陷、血管有无增多、皮肤有无增厚、腋窝淋巴结有无肿大等,观察腺体类型:(1)透明脂肪型:脂肪组织几乎全部替代乳腺组织,纤维腺体量<25%;(2)散在纤维腺体型:纤维腺体占25%～50%;(3)不均匀致密型:乳腺密度不均匀,分布不均,纤维腺体占>50%～75%;(4)致密型:纤维腺体>75%,腺体密度高,可掩盖病灶。

1.3.4 质量控制。所有超声及钼靶检查均由两名高年资医生分析、判断,但结果不一致时,汇报上级医生协商判读。

诊断标准:X线钼靶诊断是阴性、病变不清或者致密型腺体时,诊断结果参照多普勒彩色超声的诊断;X线钼靶表现为特征性乳腺良恶性征象时,则以其为诊断标准;超声表现为特征性乳腺良恶性征象时,则以其为诊断标准;若三者诊断不一致,以二维超声、多普勒彩色超声、X线钼靶诊断结果倾向恶性者为准。

1.4 观察指标 比较二维超声(Ⅰ组)、彩色多普勒超声(Ⅱ组)、X线钼靶(Ⅲ组)、二维超声+彩色多普勒超声(超声组,Ⅳ组)以及二维超声+彩色多普勒超声+X线钼靶(多模态影像组,Ⅴ组)诊断乳腺癌的准确度、灵敏度、特异度以及阳性预测值(Positive predictive value,PPV)、阴性预测值(Negative predictive value,NPV),其中准确性=(真阳性例数+真阴性例数)/总例数×100%;灵敏度=真阳性例数/(真阳性例数+假阳性例数)×100%;特异度=真阴性例数/(真阴性例数+假阴性例数)×100%;PPV=真阳性例数/(真阳性例数+假阳性例数)×100%;NPV=真阴性例数/(真阴性例数+假阴性例数)×100%。分析影像学特征与分子亚型(Luminal A型、Luminal B型、HER-2过度表达型和三阴型-TN)的相关性。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0软件分析数据,与病理诊断结果比较,诊断效能以及影像学特征与分子分型的相关性采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组诊断与病理结果比较 各组诊断乳腺癌病灶性质与病理结果比较见表1。

表1 各组诊断乳腺癌病灶性质与病理结果比较

2.2 各组诊断效能比较 V组诊断乳腺癌的准确度、灵敏度均明显高于Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组(P<0.05),Ⅴ组诊断乳腺癌的NPV明显高于Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组(P<0.05),各组其余诊断效能比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组乳腺癌的诊断效能比较(%)

2.3 163个乳腺癌病灶分子亚型结果 根据免疫组化分析,163个乳腺癌分子亚型结果见表3。

表3 163个乳腺癌病灶分子亚型结果

2.4 乳腺癌超声特征与分子亚型的相关性 乳腺癌不同分子亚型的边缘、钙化、后方回声、淋巴结异常、Alder分级等超声特征存在明显统计学差异(P<0.05),而方位、大小、形态、回声类型、RI等超声特征比较,各分子亚型间差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 乳腺癌超声特征与分子亚型的相关性分析[n(%)]

2.5 乳腺癌X线钼靶特征与分子亚型的相关性 乳腺癌X线钼靶的癌灶肿块、癌灶形态、边缘等比较,各分子亚型间有统计学差异(P<0.05)。见表5。

表5 乳腺癌X线钼靶特征与分子亚型的相关性分析[n(%)]

3 讨论

乳腺癌已是威胁女性健康的常见恶性肿瘤,其发病年龄呈年轻化,发病率逐步上升,死亡率较高,早期准确诊断和科学治疗可提高患者生活质量,改善预后,延长生存期等。乳腺癌具有高度异质性,其中LA型、LB型分级低,内分泌治疗效果好,HER-2过度表达型多采用分子靶向药物治疗,TN型尚无可靠药物治疗,预后极差[4]。可见,早期诊断乳腺癌并辨别其不同分子亚型对患者的治疗以及预后具有重要临床价值。随着影像技术发展,多模态下影像检查技术采取两种以上检查方法可弥补单一成像模式的不足,提高诊断效能,已成为影像诊断发展的重要方向[5]。因此,开展二维超声、彩色多普勒超声联合X线钼靶的多模态影像研究对乳腺癌的诊断及其分子亚型研究意义重大。

病理诊断是乳腺癌诊断的金标准。与病理结果比较,Ⅴ组诊断准确度为91.08%,明显高于Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组,Ⅴ组诊断灵敏度为93.25%,显著高于Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组,Ⅴ组诊断NPV为79.25%,明显高于Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组,提示多模态影像技术诊断乳腺癌的诊断效能优于单一成像模式(二维超声、彩色多普勒超声、X线钼靶)以及常规超声模式(二维超声联合彩色多普勒超声)。超声、X线钼靶是早期筛查、诊断乳腺癌的首选影像学检查方法[6],其中二维灰阶超声、彩色多普勒超声是常用的超声检查方法,可检测脏器组织及其血流变化,能观察肿块、钙化、导管扩张、血流信号等,具有操作方便、经济、安全、重复性好等特点,但受限于超声仪器分辨率较低,无法准确分辨微小病灶,且二维灰阶超声不能显示组织衰减变化,易致漏诊、误诊[7],但有研究认为多模态超声诊断乳腺癌的价值优于单一模式[8],本研究Ⅳ组的诊断效能与Ⅰ组、Ⅱ组比较差异无统计学意义,其原因可能与选择的超声模式过少有关。X线钼靶扫描可准确显示钙化的乳腺组织肿块,同时对非肿块的钙化病灶诊断准确性优于超声检查,但若腺体致密,诊断出乳腺癌较为困难。本研究Ⅴ组对乳腺癌的诊断效能最高,原因可能是二维灰阶超声、彩色多普勒超声、X线钼靶的诊断优势互补,降低了漏诊、误诊概率。多模态影像技术提高了乳腺癌的诊断效能[9],其检查方法众多(X线摄影、超声、CT、PET-CT、MRI等),且多模态超声方法(二维超声、彩色多普勒超声、弹性成像、超声造影、全容积成像、复合成像、萤火虫技术等)不同[10],如何选择多模态超声模式对进一步提高乳腺癌的诊断效能至关重要,也是我们后续研究的重要方向之一。

不同分子亚型乳腺癌的生物学行为、治疗方式、预后均有显著不同,病理检测是区分乳腺癌不同分子亚型的金标准,但不同分子亚型的乳腺癌亦有其特征性影像学表现。本研究结果显示,Luminal A型占比29.45%,Luminal B型占比36.81%,是乳腺癌主要的分子亚型,与既往[11-12]报道一致。另外,乳腺癌不同分子亚型的边缘、钙化、后方回声、淋巴结异常、Alder分级等超声特征存在明显统计学差异,而方位、大小、形态、回声类型、RI等超声特征比较,各分子亚型间差异无统计学意义,提示超声影像特征与乳腺癌不同分子亚型存在相关性。不同分子亚型的超声表现中,LA型边缘成角/毛刺占比52.08%,高于其他分子亚型;钙化占比75.00%,低于HER-2过度表达型,高于TN型;后方回声衰减占比52.08%,高于HER-2过度表达型、TN型;淋巴结异常占比95.83%,高于其他分子亚型;Alder Ⅲ级占比47.92%,低于HER-2过度表达型。康佳等[13]认为,LA型边缘多成角或毛刺,LB型边缘多模糊,HER-2过度表达型后方回声增强,NP型后方回声增强,Alder分级较低等,为不同分子分型的乳腺癌提供丰富的诊断、治疗及预后等信息。本研究亦证明不同分子亚型乳腺癌的超声影像具有特征性表现,可为临床诊治提供有价值的参考。

本研究结果显示,乳腺癌X线钼靶的癌灶肿块、癌灶形态、边缘等比较,各分子亚型间差异有统计学意义,提示X线钼靶影像特征和乳腺癌不同分子亚型存在相关性。不同分子亚型的X线钼靶表现中,LA型肿块伴钙化占比50.00%,高于其他分子亚型;不规则形占比45.83%,低于其他分子亚型;多形性占比72.92%,高于LB型和HER-2过度表达型;边缘微分叶占比50.00%,高于其他分子亚型。分析其原因主要与基因特异性、ER或者PR 受体表达、HER-2过度表达等有关,导致癌组织、纤维组织等生长方式不同,从而表现出特异性的影像特征。曾辉等[14]研究140例年轻原发性乳腺癌的X线表现发现,不同分子分型的肿块边缘、钙化形态、肿块伴钙化等特征比较差异有统计学意义,可为乳腺癌的分子分型诊断提供初步参考。在老年乳腺癌患者,不同分子分型的X线表现中,单纯肿块、伴钙化以及钙化发生率等比较,差异有统计学意义[15-16]。上述研究均提示X线钼靶影像特征和乳腺癌不同分子亚型存在相关性,无论年轻还是老年患者,本研究患者年龄43～73岁,属中老年范畴,说明年龄不是影响相关性的独立因素。本研究纳入病例有限,且为回顾性研究,可能存在选择性偏倚,且多模态影像的模式选择较为初级,需进一步完善,方能更有效地提高临床诊断价值。

综上所述,多模态影像检查技术(二维超声、彩色多普勒超声、X线钼靶)有效提高乳腺癌的诊断效能,且乳腺癌的超声特征、X线钼靶特征与分子亚型间存在相关性,可为临床诊疗提供有价值的参考。