Tp-Te 间期对蒽环类化疗乳腺癌患者室性心律失常的预测价值

陈心玥 王璐洁 赵夕黎 杜海蓉 再米拉·阿布力米提 王蕊

乳腺癌化疗造成的心脏毒性反应会导致患者出现心脏相关并发症,常常不得不暂停或中断当前的化疗方案,降低了连续性抗肿瘤治疗的临床效果[1]。以蒽环类化疗药物为基础方案的乳腺癌治疗过程中的心脏毒性问题已成为研究热点[2]。在该类药物对乳腺癌患者造成的心肌损伤中,心力衰竭、心律失常及心包疾病较为常见[3-4]。心电图是临床上反映心脏传导系统、心肌功能的重要检查手段,利用心电图指标早期预测室性心律失常的发生,有利于对高危患者的早期干预和治疗,从而降低严重心脏不良事件的发生率和对患者预后的影响[5]。关于Tp-Te 间期及Tp-Te/QT 比值等心电图指标在蒽环类为基础的首次化疗中对乳腺癌患者发生室性心律失常的预测,目前国内外相关临床研究仍较少,未见关于其对室性心律失常预测敏感性、特异性、预测阳性率方面的报道。基于此,本研究旨在评价Tp-Te 间期及Tp-Te/QT 比值与蒽环类为基础的首次化疗乳腺癌患者发生室性心律失常的关系,以及这些心电图指标对患者发生室性心律失常的预测价值,并探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入标准:①符合《中国乳腺癌筛查与早期诊断指南》中乳腺癌的诊断标准[6];②初次诊断为乳腺癌;③乳腺癌治疗方案为表阿霉素联合环磷酰胺,患者未接受过HER2 靶向治疗、放射或激素等治疗;④无心血管系统疾病;⑤无离子紊乱等相关疾病。

排除标准:①通过检查发现有电解质紊乱、房性扑动、心房颤动、束支阻滞、预激综合征的患者;②有起搏器植入术史;③X 线胸片及超声心动图检查提示心脏结构性异常;④近一个月内使用过胺碘酮、索他洛尔等可能影响Tp-Te 间期的药物;⑤合并任何其他类型、其他部位的恶性肿瘤。

选择2022 年9 月至2023 年5 月在新疆医科大学附属肿瘤医院确诊的乳腺癌患者213 例,最终符合上述标准的患者150 例,年龄51～63(58.95±2.06)岁。所有入选患者在首次化疗7 d 后随访并进行常规体表心电图和24 h 动态心电图检查,按照有无合并室性心律失常分为无室性心律失常组(心律正常组)和室性心律失常组,再将室性心律失常组分为室性心动过速组(室速组)和室性早搏组(即室早组,包括单发室性早搏＞3 000 次/24 h 或出现二联律、三联律、多源性室性早搏及成对出现的早搏)[7]。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料收集 采集患者的年龄、吸烟史、糖尿病及高血压病史等基础资料。所有患者均于入院当天或次日空腹抽取静脉血送检,收集其相关化验结果,包括血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol,LDL-C)、K+、Na+及Ca2+水平。

1.2.2 心电相关指标检测 所有入选者均常规行12 导联同步心电图检查,心电图机走纸速度均为25 mm/s,振幅为10 mm/mV。采用美国DMS-300 系列闪光卡式记录仪记录所有入选者12导联同步动态心电图检查结果。所有心电相关数据均由三名专业心电图室医师测量,在所有患者心电图上选取相应的导联连续测量3 个心动周期,分别记录患者的QT 间期、Tp-Te 间期,RR 间期等数值,并根据Bezett 校正公式计算出QTc、Tp-Tec、Tp-Te/QT等指标。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 各组治疗前一般临床资料

治疗前各组患者的年龄、吸烟史、糖尿病史、高血压病史、血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、K+、Na+及Ca2+水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 各组患者治疗前一般临床资料比校

表1 各组患者治疗前一般临床资料比校

2.2 各组患者治疗前后心电相关指标

治疗前三组患者QTc、Tp-Tec 及Tp-Te/QT 间比较,差异均无统计学意义(P均＞0.05)。治疗后室速组和室早组患者QTc、Tp-Tec 及Tp-Te/QT 较治疗前均显著升高,且均高于心律正常组患者,其中室速组患者各心电相关指标升高最明显(P均＜0.05)。见表2。

表2 各组患者治疗前后心电相关指标对比

表2 各组患者治疗前后心电相关指标对比

*:与治疗前比较,P＜0.05

2.3 心电相关指标与室性心动过速、室性早搏发生的相关性分析

Spearman 相关性分析表明,本研究所选择的三项心电指标QTc、Tp-Tec 及Tp-Te/QT 均与蒽环类化疗乳腺癌患者治疗后室性心动过速、室性早搏的发生具有显著正相关关系(P＜0.05)。见表3。

表3 心电相关指标与治疗后室性心动过速、室性早搏发生的相关性

2.4 心电相关指标预测乳腺癌患者发生室性心动过速、室性早搏的ROC 曲线分析

ROC 曲线分析表明,Tp-Tec 对乳腺癌患者治疗后发生室性心动过速、室性早搏的预测价值均高于QTc和Tp-Te/QT,最佳界值分别为93.54 和83.07 ms。见图1 和表4。

图1 心电相关指标预测乳腺癌患者化疗后发生室性心动过速、室性早搏的ROC 曲线分析

表4 心电相关指标对乳腺癌患者治疗后发生室性心动过速、室性早搏的预测价值及最佳界值

3 讨论

以蒽环类药物为基础的化疗方案对乳腺癌患者的心肌损伤主要表现之一为室性心律失常[8],因此如何早期诊断、预防化疗后室性心律失常的发生,对于改善乳腺癌的预后具有重要意义[9]。既往研究发现,心电图T 波电交替、QT 间期延长等均是室性心律失常及心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)的预测指标[10]。QT 间期反映了心室除极和复极的总时间,过去一直认为QT 间期的延长与器质性疾病中SCD 风险的增加密切相关[11]。但是在化疗后发生室性心律失常的乳腺癌患者中,仅依靠QT 间期这一指标预测价值有限,且无法有效区分恶性室性心律失常的具体类型,因此亟须寻找新的心电图指标以提高对乳腺癌化疗后室性心律失常的预测效能。

蒽环类药物对于早期乳腺癌患者具有较好的临床疗效,因此常被作为一线化疗方案的基础用药,但持续使用引起的恶性心律失常不良反应始终是临床医患需共同面对的难题。早期识别恶性心律失常是改善此类患者预后的关键。有学者提出Tp-Te 间期可以预测多种离子通道疾病发生恶性室性心律失常及SCD 的风险[12]。Tp-Te 间期定义为心电图上T波顶点到T 波终末的间期,Tp-Te 间期及其相关的衍生指标如Tp-Te/QT 比值等近年来被当作预测室性心律失常的重要指标[13],而Tp-Te 间期的长短可以代表不同层面跨室壁心肌细胞的复极离散度[14],其延长导致折返性室性心律失常发生的可能性增大。既往研究发现,Tp-Te 间期预测恶性心律失常不仅仅局限于冠状动脉硬化性心脏病、急性心肌梗死以及心力衰竭等心血管系统原发性疾病[15],其延长还与全身多系统疾病合并室性心律失常的发生密切相关,因此它对应用蒽环类药物的乳腺癌患者发生心律失常或SCD 可能也有一定预测价值。

本研究中,室速组患者和室早组患者治疗后QT间期、Tp-Tec 及Tp-Te/QT 较治疗前均显著升高,且均高于心律正常组患者,其中室速组患者各心电相关指标升高最明显。通过进一步的相关性分析及ROC 曲线分析发现,QT 间期、Tp-Tec 及Tp-Te/QT对乳腺癌患者化疗后室性早搏、室性心动过速的发生均有较高预测价值,且Tp-Tec 的预测价值均最高。蒽环类药物导致的室性心律失常通常与QTc延长相关,且大多为急性发作,其中最常见的类型便是室性早搏,约占所有类型心律失常的一半以上[16]。除了室性早搏外,蒽环类药物还可能导致心肌缺血及恶性室性心律失常,如尖端扭转型室性心动过速,虽然发生率较室性早搏低但病情更为凶险。本研究涉及的两类室性心律失常的发生均与心肌损伤有关,且均可通过观察QT 间期、Tp-Te 间期变化做到及时预测[17]。从心脏电生理角度考虑,正常情况下由于心脏各细胞复极速度不同,因此动作电位持续时间也有所不同,其中M 细胞最长,心内膜心肌细胞次之,而心外膜心肌细胞最短[18]。心肌三层细胞动作电位的差异增大,即跨室壁复极离散度增加是室性心律失常发生的主要机制之一。从组织结构来看,Tp-Te 间期是心室壁心外膜下心室肌层复极结束与M 细胞中层复极结束的时间间隔,因此也是间接反映跨室壁复极离散度变化和心室肌相对不应期的重要指标[19]。Tp-Te 间期过长往往意味着折返容易发生,进而可能发展为2 相折返和恶性室性心律失常。但在本研究中Tp-Te/QT 比值的预测价值低于Tp-Te,可能是由于样本量较少且纳入研究的病例均为女性所致,针对这一点我们将通过扩大样本量、设立男性室性心律失常病例对照组等方法进行进一步验证和补充。

综上所述,本研究发现QT 间期、Tp-Te 间期及Tp-Te/QT 比值对以蒽环类为基础的首次化疗乳腺癌患者室性心律失常的发生均有一定预测价值,且Tp-Te 间期的预测价值最高,未来可能会作为重要心电指标应用于临床,以实现及早预测、评估乳腺癌患者化疗过程中室性心律失常的发生风险。