伊伐布雷定对慢性心力衰竭患者QT 间期和心率的影响

邸成业 王群 吴岩熹 李龙雨 张岩 林文华

心力衰竭(简称心衰)是指由于心脏收缩功能和(或)舒张功能发生障碍,不能将静脉回心血充分排出心脏,导致静脉系统血液瘀积,动脉系统血液灌注不足,从而使心脏的血液输出量减少,不足以满足机体供血供氧的临床综合征。心衰有较高的致死率和致残率,是心血管疾病发展的终末阶段。心衰患者因心功能不全,往往合并窦性心动过速(简称窦速),加大心肌耗氧量,从而更容易发生心律失常和心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)。相关临床研究表明,慢性心衰患者的5 年生存率和恶性肿瘤基本一致,最终死亡原因往往是心肌重构和电活动不稳定所诱发的致命性心律失常,如室性心动过速(简称室速)和心室颤动(简称室颤),因此,现阶段心衰的主要治疗目标是在心衰症状出现前减慢心率和预防心肌重构,从而降低SCD 的发生率[1-4]。伊伐布雷定作为抗心律失常药物,可以特异性地作用于窦房结,减慢窦性心律(简称窦律),因此具有减小心肌耗氧量、抗心绞痛的作用。此外,患者服用伊伐布雷定后,由于心率减慢,因此对QT 间期也有一定影响[5-6]。本研究主要探讨伊伐布雷定对慢性心衰患者QT 间期和心率的影响,以更好地指导临床实践。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年1 月至2022 年8 月泰达国际心血管病医院收治的窦律、慢性心衰患者179 例,其经12 导联记录的动态心电图平均心率≥75 次/min、伴有心脏收缩功能障碍的纽约心功能分级(NYHA)Ⅱ—Ⅳ级。所有患者对口服伊伐布雷定(ivabradine,可兰特,施维雅公司生产)控制窦律充分知情,自愿入组,并自愿签署知情同意书。排除标准:①植入心脏起搏器患者;②合并心房颤动(简称房颤)、心房扑动、室上性心动过速、动态心电图房(室)性早搏＞100 个/24 h 的心律失常患者;③既往曾行心律失常射频消融术患者;④合并睡眠呼吸暂停综合征患者;⑤心动过缓(窦律频率＜50 次/min),或者是合并二度或三度房室阻滞患者;⑥肝肾功能不全患者;⑦同时口服其他抗心律失常药物患者;⑧有服用伊伐布雷定禁忌证患者。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 药物剂量及调整方法

伊伐布雷定起始剂量为5.0 mg,每天2 次,用药期间嘱患者每日至少测量一次静息心率。口服药物2 周后,如果患者的静息窦律频率持续＞60 次/min,则将剂量增加至7.5 mg,每天2 次。如果患者的静息心率在50～60 次/min,则可以维持5.0 mg,每天2 次。如果患者的静息心率＜50 次/min 或出现与心动过缓有关的症状,如头晕、疲劳或血压下降,则应将剂量下调至2.5 mg,每天2 次;如果减药至2.5 mg 后患者的静息心率仍持续＜50 次/min,或出现与心动过缓有关的症状,则必须停药。

1.3 12 导联动态心电图检查方法

12 导联动态心电图导联为10 个,其中6 个为胸导联,4 个为肢体导联。导联的具体位置如下:RA 位于右锁骨中线第2 肋间,LA 位于左锁骨中线第2 肋间,LL 位于左锁骨中线第7 肋缘,RL 位于右锁骨中线第7 肋缘,CM1 位于胸骨右缘第4 肋间,CM2 位于胸骨左缘第4 肋间,CM3 位于CM2 和CM4 连线的中间点,CM4 位于左锁骨中线第5 肋间,CM5 位于左腋前线平V4水平,CM6 位于左腋中线平V4水平。行12 导联同步动态心电图检查后,口服伊伐布雷定30～45 d,再次复查动态心电图,比较用药前后QT 间期的变化。

1.4 QT 间期/QTc 测量方法

在12 导联同步动态心电图中,将所有导联中最早出现的QRS 波起点作为测量起点,并将所有导联中T 波最晚的结束点作为测量终点,如存在U 波(尤其是在前壁导联),则测量至U 波结束,起止点间时程即为QT 间期。

1.5 随访方法及观察指标

口服伊伐布雷定期间,询问患者用药后有无不良反应,观察指标包括光幻视、过敏、房室阻滞、房颤、QT 间期延长(QT 间期＞500 ms)。当患者的静息窦律频率持续＜50 次/min,或是出现了与心动过缓相关的头晕、乏力或血压降低等症状时,及时下调药物剂量;下调剂量后,如心率仍然持续＜50 次/min,或心动过缓的症状持续存在,则需要停止用药。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 基线临床资料

在所有179 例患者中,143 例患者最终完成随访,入选本研究;36 例未完成随访(失访率20.1%),未入选本研究,其中,6 例无理由退出本研究,17 例因随访中合并其他用药退出,5 例因出现药物相关不良反应退出,8 例失联。入选的143 例患者平均58 岁,男63 例(44.1%);31 例(21.7%)合并高血压,18 例(12.6%)合并糖尿病,13 例(9.1%)合并冠心病。

2.2 QT 间期和心率的比较

口服伊伐布雷定30～45 d 后,再次复查动态心电图。最大QT 间期、最大QTc、平均QT 间期、平均QTc、最小QTc 用药前后比较,差异均有统计学意义(P均＜0.01)。最慢心率、平均心率和最快心率用药前后比较,差异也均有统计学意义(P均＜0.01)。见表1。

表1 用药前后QT 间期和心率的比较 (n=143)

2.3 药物剂量

在入选的143 例患者中,13 例(9.1%)口服伊伐布雷定2.5 mg,每天2 次,静息心率可控制在50～60 次/min;85 例(59.4%)口服伊伐布雷定5.0 mg,每天2 次,静息心率可控制在60～75 次/min;45 例(31.5%)口服伊伐布雷定≥7.5 mg,每天2 次,静息心率可控制在＜75 次/min。

2.4 不良反应发生率

在143 例患者中,4 例(2.8%)发生不良反应,其中1 例(0.7%)光幻视;2 例(1.4%)血压降低,即收缩压和(或)舒张压下降＞30 mmHg,但最低血压仍＞90/60 mmHg;1 例(0.7%)心动过缓,动态心电图显示平均心率下降＞30 次/min,但最慢心率仍＞50 次/min。在5 例因出现药物不良反应退出本研究的患者中,1 例为光幻视,2 例为收缩压和(或)舒张压＜90/60 mmHg,1 例为最慢心率持续＜50次/min,1 例为可疑药物过敏。随访时,动态心电图记录期间未发作频发室性早搏、室速等心律失常,也未见患者发生晕厥、猝死等。

3 讨论

正常心律起源于窦房结,称为窦律。心律失常是由于心脏节律起源异常和(或)激动产生于窦房结以外,激动传导缓慢、阻滞或经异常通道传导,即心脏电活动起源异常和(或)传导异常。心律失常可能单独发生,也可能与其他心血管病伴随发生。心律失常的预后与其病因、诱因、演变趋势、是否导致严重的血流动力学障碍有关,可能会突然发作而致患者猝死。近年来,心律失常的非药物治疗已取得很大进展,如已在临床普及应用的心脏再同步化治疗和埋藏式心脏复律除颤器,而抗心律失常药物仍然是心律失常治疗的基石。

1979 年BROWN 等[7]第一次提出If电流理论,指出心脏的窦房结、房室结、希氏束和浦肯野纤维系统均具有自律性。在生理条件下,窦房结的自律性最高,决定着窦律的频率。在静息电位时,细胞膜处于超极化状态,窦房结起搏细胞产生缓慢的舒张期去极化,从而使膜电位趋于阈电位,并产生下一个动作电位[8-10]。If电流是在细胞膜超极化过程中被缓慢激活的内向钠、钾离子流,其决定着细胞膜舒张期去极化的斜率,控制着连续动作电位的激动频率。盐酸伊伐布雷定作为窦房结If电流的选择性、特异性抑制剂,通过选择性阻断超极化环核苷酸门控离子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel,HCN 离子通道)编码的窦房结If电流,抑制窦房结舒张期去极化的频率,从而特异性地降低静息及运动状态下的窦律频率[11]。因此,伊伐布雷定不仅可以用于治疗慢性心衰,有效控制窦律频率,延缓病情的进展,改善心衰患者的预后,而且还能在心衰症状出现前,降低患者的心率并改善心肌重构。MÜLLER-WERDAN 等[9]的临床研究表明,伊伐布雷定还可以选择性地作用于房室结、心室等部位,发挥相应的抗心律失常作用。在家兔实验模型中,伊伐布雷定可选择性地减少洋地黄诱发的室性心律失常风险,而不影响QT 间期/QTc 或动作电位时程[11]。临床研究显示,伊伐布雷定能降低中低剂量多巴胺诱发的失代偿性心衰患者室性心律失常的发生率,而这些证据都表明伊伐布雷定具有潜在的抗室性心律失常作用[12]。本研究结果表明,入选的所有143 例患者的最慢心率[(50.3±8.6)次/minvs.(47.7±7.8)次/min]、平均心率[(69.9±11.7)次/minvs.(64.9± 10.6) 次/min] 和最快心率[(116.6 ±23.1)次/minvs.(109.0±20.1)次/min]服药前后比较,差异均有统计学意义(P均＜0.01)。综上所述,伊伐布雷定能够选择性地减慢窦律频率,并具有潜在的抗心律失常作用。

慢性心衰患者往往存在一定程度的自主神经功能损伤,从而导致其心率变异性降低,再加上电解质紊乱、心肌缺血以及心肌电生理特性改变等情况,会造成其QT 间期/QTc 延长[13-14]。因此,QT 间期/QTc 在预测恶性心律失常的发生方面具有重要的临床价值,对心衰等SCD 风险的预测也有重要作用。本研究结果表明,口服伊伐布雷定30～45 d 后再次复查动态心电图,除最小QT 间期服药前后差异无统计学意义外,最大QT 间期、最大QTc、平均QT 间期、平均QTc、最小QTc 服药前后比较,差异均有统计学意义(P均＜0.01)。QT 间期的变化具有心率依赖性:心率越快,QT 间期越长;心率越慢,QT间期越短(图1)。伊伐布雷定作为If电流的选择性、特异性抑制剂,其作用于窦房结,抑制If电流,从而达到减慢窦律频率以及减少心肌耗氧量的目的。伊伐布雷定在减慢患者窦律频率的同时,并不影响心肌收缩力,也不会改变心室复极、房室传导功能,因此,其用药安全性较高[15-16]。

图1 口服伊伐布雷定30 d 后的动态心电图

此外,相关研究也报道了伊伐布雷定具有潜在的致心律失常作用,也是导致患者死亡的重要原因之一。SHIFT 研究以及BEAUTIFUL 研究显示,伊伐布雷定组房颤的发生率高于安慰剂组;SIGNIFY 研究也表明,伊伐布雷定组患者房颤及心动过缓的发生率更高[17-18]。究其原因,有以下几种解释:①荟萃分析入组的患者本身就有房颤的高危因素或房颤病史,但临床心电数据未记录到房颤。②伊伐布雷定作用于HCN 离子通道,其遗传变异可能会导致房颤的发生风险增加。③伊伐布雷定导致的心动过缓使迷走神经张力增加,从而促发房颤。此外,亚组分析表明,伊伐布雷定组和安慰剂组的房颤发生率很低,差异无统计学意义[19-21]。上述文献表明,伊伐布雷定在致房性心律失常的药理作中显示为中性结果。伊伐布雷定可能会增加长QT 综合征兔模型中早期后除极或多形性室速的发生风险,其潜在的可能机制与过度抑制hERG 钾电流有关[11,22]。MELGARI 等[23]研究表明,伊伐布雷定可以延长心室复极时间,从而可能导致尖端扭转型室速发生。SIGNIFY 研究的亚组分析表明,在伊伐布雷定组和安慰剂组中,分别可观察到1.9%和0.7%的患者存在QT 间期/QTc 延长,但因发生严重室性心律失常而需要停药的患者罕见[24]。此外,相关病例表明,伊伐布雷定与阿奇霉素等抗生素联合应用,将使已存在QT 间期/QTc 延长的心衰患者尖端扭转型室速的发生率升高[22]。综上,在长QT 综合征患者或是已服用可延长QT 间期药物的患者中,伊伐布雷定可能会增加室性心律失常的发生风险[25]。

伊伐布雷定作为抗心律失常药物,尽管具有潜在的广阔应用前景,但由于其相关疗效证据不足,加之其在减慢窦律频率的同时还有延长QT 间期/QTc、致心律失常的潜在作用,因此其目前仍未被正式批准用于除窦速以外的心律失常治疗。引起心律失常的原因错综复杂,患者可能合并多种原发或继发性的心血管疾病,而对这类患者应用伊伐布雷定是否会获益,以及与其他相关心血管药物、抗生素联合应用能否发挥协同作用,尚有待开展更多的临床研究来评估。