QT 间期延长导致心血管事件与猝死的相关机制

张兆国 赵兰婷 孔令云 张萍

QT 间期是自QRS 波起点到T 波结束点的时间,代表了心室肌复极时间。QT 间期延长易导致恶性室性心律失常,如尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes,TdP)和心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)。冠心病和慢性心力衰竭等患者出现QT 间期延长与SCD 的相关性已得到充分证实[1],但QT 间期变化触发心血管事件和猝死的机制尚不清楚。

国家药品监督管理局要求自2023 年7 月31 日起,启动的药物临床研究的相关要求适用《E14:非抗心律失常药物致QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》。在我国推行E14 指导原则转化实施的背景下,本文将对QT 间期延长与心血管事件及猝死的可能机制进行综述,以期为心电图医生、临床医生和药物研发人员提供参考。

1 QT 间期概述

1.1 QT 间期延长的定义

在12 导联静息心电图中,QT 间期是指自QRS波起点到T 波结束点的时间;测量得到的QT 间期需经心率校正,校正的QT 间期即QTc,可用于不同个体之间的比较[2]。健康男性QTc 的正常参考值为350～430 ms,女性为350～450 ms;如QTc 超过正常参考值范围的上限,则可诊断为QTc 延长[3]。

1.2 QT 间期的测量

数字心电图机可同步记录12 导联心电图,并对各导联的波形进行排列与叠加,从而更精准地确定QRS 波起始点和T 波终点,同时将U 波与T 波区分开来。按照确定T 波终点的不同方法,QT 间期的测量方法可分为切线法[3]、心电心音相关性模型算法[4]和人工测量法。

1.2.1 切线法 先将T 波峰值后曲线的切线与等电位线的交叉点确定为T 波终点,再自QRS 波起点到T 波终点自动测量QT 间期。见图1[3]。切线法被广泛应用于数字化12 导联心电图的自动测量。

图1 QT 间期切线法自动测量和心率校正算法

1.2.2 心电心音相关性模型算法 先以心电监测和心音检测同步记录,以第二心音(S2)结束时对应的心电监护时间点为测量终点;然后,自QRS 波起点到该点自动测量QS2 间期。对正常人而言,QS2 间期表示心脏电兴奋-机械收缩期结束时间(主动脉瓣关闭),QT 间期表示心脏电兴奋-收缩结束时间,二者具有高度的一致性,可通过模型算法获得QT 间期(图2[4],扫描OSID 码可查阅彩图)。心电心音相关数据模型的自动算法常用于特定的临床研究。BOUDOULAS 等[4]研究表明,健康人在静息状态下,QT 间期与QS2 间期呈线性关系,经心率校正后,QTc 略短于QS2,即男性QTc(ms)=529-2.1×HR,QS2(ms)=541-2.2×HR;女性QTc(ms)=511-1.9×HR,QS2 (ms)=540-2.0×HR,其中HR 为心率。QS2 与QTc 的时间差代表电兴奋-机械收缩时间窗口(electromechanical window,EMW)。

图2 借助模型算法获得QT 间期

1.2.3 人工测量法 先以人工目测确定T 波终点,再从QRS 波起点到T 波终点自动测量QT 间期。但这种测量方法趋于被数字化心电图机自动测量取代,只有在QT 间期延长高危人群的临床研究中采用自动测量与人工测量法相结合,以检验自动测量结果的准确性。

1.3 QT 间期的校正

QT 间期心率校正[5]通常采用Bazett 公式(QTc=校正,其中QT 代表QT 间期,RR 代表RR间期。数字化心电图机自动测量常用切线法测量QT 间期,并应用该公式校正心率对QT 间期的影响(图1)。此外,还有其他QT 间期心率校正方法,如Fridericia、Framingham、Hodges、Rautaharju 公式等,均可用于不同类型的临床研究(表1)。KAWATAKI等[6]报道了应用不同校正方法计算得出的QT 间期延长预测30 d 全因死亡率的敏感性、特异性、阳性及阴性预测值;结果显示,使用Fridericia 和Framingham 公式得到了QT 间期的最佳比率校正,并显著提升了QTc 对30 d 和1 年死亡率的预测价值,而Bazett 公式校正高估了QTc 延长,扩大了具有潜在风险的患者范围,对此临床医生应高度关注。

表1 QT 间期的心率校正方法

1.4 QT 间期延长的临床分型

QT 间期延长分为先天性QT 间期延长和获得性QT 间期延长。无论是上述哪种,均易导致恶性室性心律失常和猝死。

长QT 综合征(long QT syndrome,LQTS)是一组常染色体的单基因遗传病,由心肌细胞离子通道蛋白或其调控蛋白功能异常所致,以QT 间期延长、T波异常、TdP 为心电图表现,以反复发生晕厥、抽搐,甚至SCD 为临床特征[11]。编码心脏离子通道、离子通道辅助亚单位或离子通道调节蛋白的基因突变,占LQTS 患者致病突变的75%。近年来,电生理研究发现了常见LQTS 亚型的基因型-表型对应关系,优化了风险分层,但仍无法确定25%的LQTS 患者基因型,疾病严重程度的影响因素亦不明确,不利于识别高危家庭成员。基于大量不同基因型的LQTS 患者及无家族性突变家庭成员的心电图数据,研究者设计了一个可根据QTc 计算LQTS 风险的在线计算模型(https:∥www.qtcalculator.org),见图3[12]。中国《长Q-T 间期综合征的临床实践指南》推荐应用Schwartz 评分筛查LQTS 高危人群(表2[13]),并建议该评分≥3.5 分者进一步做电生理检查[13-14]。

表2 LQTS 筛查的Schwartz 评分

图3 根据QTc 计算LQTS 风险的在线计算模型

获得性QT 间期延长通常由健康状况异常或应用某些药物引起。可能引起获得性LQTS 的疾病包括:①低体温状态(＜36 ℃);②低钙血症;③低镁血症;④低钾血症;⑤嗜铬细胞瘤;⑥脑卒中或脑(颅内)出血;⑦甲状腺功能减退症。可能增加获得性LQTS 风险的临床情况包括:①心搏骤停史;②LQTS家族史;③使用可能导致QT 间期延长的药物;④服用心脏病治疗药物(尤其是女性);⑤严重呕吐或腹泻引起电解质紊乱;⑥患有进食障碍,如神经性厌食症,胃切除或减容术后、吞咽障碍等。可能引起获得性LQTS 的常见药物包括:①某些抗生素,如红霉素、阿奇霉素等;②某些口服的抗真菌药;③可能导致电解质失衡的利尿剂;④某些抗心律失常药;⑤某些抗抑郁药和抗精神药物;⑥某些止吐药物。根据KALLERGIS 等[15]的报道,建议QTc正常值男性≤460 ms,女性≤470 ms;而不论男女,QTc＞500 ms 都属于明显异常。2020 中国《长Q-T 间期综合征的临床实践指南》建议采用ACC/AHA 推荐的QTc 异常延长判定标准[14]。美国食品药品管理局(FDA)建议,如药物可能引发QT 间期延长,则需在药品研究报告中注明;按照药物可能引发QT 间期延长的严重程度由轻度、中度到重度,QTc 依次为＞350 ms、＞480 ms、＞500 ms。

2 QTc 延长与心血管事件及猝死相关性的证据

2.1 meta 分析

一项meta 分析调查了心电图QT 间期与死亡终点的关系,显示QTc 极度延长与恶性室性心律失常和SCD 有关,其中,总死亡率为1.35(95%CI1.24～1.46),心血管死亡率为1.51(95%CI1.29～1.78),冠心病死亡率为1.71(95%CI1.36～2.15),SCD 为1.44(95%CI1.01～2.04)。QT 间期延长50 ms 与总死亡率的相对风险为1.20(95%CI1.15～1.26),心血管死亡率为1.29(95%CI1.15～1.46),冠心病死亡率为1.49(95%CI1.25～1.76),SCD 为1.24(95%CI0.97～1.60)。见图4[16]。

图4 QTc 延长与死亡终点相关性的meta 分析

2.2 队列研究

MONTANEZ 等[17]对36 031 例普通健康人开展了一项大型前瞻性队列研究,其中2 677 例QTc 延长(≥440 ms);研究结果表明,在没有心血管疾病的研究人群中,QTc 延长与心血管事件和死亡无较强的相关性,而确诊心血管疾病患者的QTc 延长与总死亡率、心血管死亡率和猝死风险增加有关,其总死亡率的相对风险为1.1～3.8,心血管死亡的相对风险为1.2～8.0,猝死的相对风险为1.0～2.1。因此,在普通健康人群中,QTc 延长的个体发生心血管事件及死亡的风险可能很小,而对心血管疾病患者出现的QTc 延长应引起高度关注,警惕主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACEs)和猝死的发生风险。

3 QTc 延长致心血管事件及猝死的可能机制

3.1 QT 间期离散度增加

QT 间期离散度(QT interval dispersion,QTd)的概念于1985 年由CAMPBELL 等[18]提出并定义。QTd 是指同步记录的12 导联心电图中最大QT 间期与最小QT 间期之差,其代表心室肌从兴奋到恢复时间的不一致程度[1-2]。正常的心室肌复极由心外膜、心内膜和中间层心肌先后分层复极完成,而三层心肌的复极时间差≤30 ms。见图5[18]。KONECNÁ 等[19]研究表明,心肌梗死、冠心病、高血压、慢性心力衰竭和LQTS 患者因QTc 延长引发TdP 和SCD 等的机制主要与QTd 增大密切相关。QTd 增大造成心室复极的不均一性,是心血管疾病患者发生严重心血管不良事件的重要机制;心血管疾病患者QTd 的持续增加,对其发生室性心动过速(简称室速)或心室颤动(简称室颤)具有预后预测价值[20]。急性心肌梗死后QTd＞80 ms 是SCD 的独立危险因素[21]。见图6[20]。

图5 QTd 的计算公式及QT 间期延长的发生机制

图6 QT 间期叠加显示及QTc 离散度散点图及风险线

3.2 心肌电兴奋-机械收缩耦联不协调

QTc 延长与心血管疾病患者发生心血管事件和猝死密切相关,但与健康人群发生心血管事件和猝死的相关性较低[17],造成上述差异的可能原因是健康人心脏电兴奋-机械收缩耦联正常。BOUDOULAS 等[4]研究表明,当QTc 延长时,同步记录的心电图Q 点到心音图S2 的时间(QS2)与QTc 比率异常。心脏电兴奋-机械收缩耦联的不协调性增加,这是心血管事件和猝死发生的另一重要机制。QS2 与QTc 之差代表EMW,EMW 异常表明电兴奋-机械收缩耦联不协调性增加。因此,EMW 异常是预测TdP 等心血管事件和猝死的新指标[22-23]。见图7[22,24]。

图7 先天性LQTS 的电兴奋-机械收缩的关系

3.3 心脏自主神经功能不平衡

中枢神经系统的交感神经和副交感神经刺激与心脏传导之间存在复杂的相互作用[25]。见图8[21]。自主神经刺激也会对QT 间期产生直接影响,交感神经刺激通过使心率加快,可导致QT 间期缩短(图8 中绿色箭头所示),而副交感神经刺激通过降低心率,可以延长QT 间期(图8 中橙色箭头所示)。正常人的自主神经功能处于动态平衡状态,其24 h 动态心电图心率变异性的频域分析表明,分别代表交感神经和副交感神经活性的低频及高频成分的比率为1.5 ∶1[26]。

图8 交感神经和副交感神经刺激与心脏传导之间的相互作用

如果交感神经张力长期保持较高水平,则会导致儿茶酚胺水平升高,通常会使健康人的QT 间期延长(图8 中橙色箭头所示);持续较高的交感神经张力还会造成左心室质量增加、QT 间期延长(图8中紫色箭头所示)。较高的交感神经张力与动脉粥样硬化的进展有关[27],对心脏复极和QT 间期也有潜在影响。此外,相关研究表明,交感神经张力升高和持续的自主神经失衡,将导致QT 间期延长,基线校正的QTc 延长与脑卒中、心力衰竭和心血管疾病事件的风险之间存在相关性[17]。由此可见,自主神经功能失衡可能造成QTd 增大和电兴奋-机械收缩耦联不协调性增加,与其他介导心血管事件发生的因素相互作用,共同构成TdP 等心血管不良事件和猝死的多元化发生机制[28]。

4 小结

QTc 延长多发生在心肌细胞膜钾和钠通道异常的遗传性心律失常疾病患者中。在急性心肌梗死、脑卒中和严重电解质失衡等疾病患者中,常出现明显的获得性QTc 延长。当获得性QTc＞500 ms 时,在某种诱因作用下易发生严重心律失常(室速或室颤)和猝死。另外,抗心律失常药物、抗生素、抗组胺药或抗精神药物引起的QT 间期延长也与室性心律失常和猝死有关。

遗传性心律失常、心血管疾病、电解质紊乱、药物等风险因素引起QTc 延长,均有相应的循证医学证据[29]。心血管疾病患者潜在的心肌复极不均一性在12 导联心电图上可表现为QTc 延长。因此,心电图医师、心血管专科医师和重症监护室医护人员应特别关注心电图QTc 及其动态变化,及时发现MACEs 及猝死高危患者,并积极采取有效措施,以预防获得性QTc 延长,减少心血管事件和猝死的风险。