儿童肝脏移植术后如何用药

见海超，首都儿科研究所附属儿童医院药学部主管药师；首都医科大学在职研究生，主要研究儿童胆道闭锁肝移植。擅长儿童及青少年合理用药指导，发表中文核心期刊文章3篇，发表科普文章及视频等作品数篇。致力于向公众科普儿童用药知识，为少年儿童的健康提供合理用药监护、支持和信息服务。

自1963年Starzl博士成功实施全球首例肝脏移植术至今，全球肝脏移植已走过了60年的艰难历程。经过不断优化与调整，肝脏移植的术后生存率获得了明显的改善—以小儿肝脏移植为例，术后的5年生存率已高达80%以上。近年来，中国小儿肝脏移植开展总量明显上升，为小儿终末期肝病的诊断带来了曙光；但与此同时，患儿术后必须终身口服免疫抑制剂，这会导致患儿抵抗力降低，容易引起侵袭性真菌感染。

作为此时最常用的药物，他克莫司和伏立康唑值得重点关注。

一、免疫抑制剂：他克莫司

他克莫司（FK506）是从土壤真菌中萃取的大环内脂类免疫抑制剂，其分子量较环孢素A小，但免疫活性是后者的10～100倍。

他克莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂，它能够抑制T细胞活性，可穿过细胞膜，与细菌内的特殊功能受体结合，选择性地作用于钙离子依赖性的信号传导路径，使钙调磷酸酶失活，进而抑制依赖性活化T细胞核因子的细胞基因组转录，控制细胞毒性T淋巴细胞向移植物的浸润，进而起到防止和（或）防治排斥反应的目的。

他克莫司首先被用于脏器移植；后来的研究表明，其对各种免疫相关疾病均有效。但是，长期系统应用他克莫司具有肾脏毒性，可升高血清肌酸，引起高钾血症、低镁血症，减少肾小球滤过率，损伤肾小管，还可导致血管收缩，引起高血压以及神经精神症状（如狂躁、焦虑、癫痫等）。

他克莫司应空腹服用，一般每隔12小时给药1次。另外，由于患儿对他克莫司的新陈代谢与消除速度较快，所以必须给予较高的单位体重剂量才可以获得和成人一样的血药浓度。在小儿肝脏移植受者中，他克莫司的起始口服药量略高于成人受者，全血浓度谷值目标则与成人相当。

《中国小儿肝移植临床治疗指导（2015版）》建议，儿童他克莫司目标谷含量的参考值为：术后1个月内，8～12 ng/mL；2～6个月，7～10 ng/mL；7～12个月，5～8 ng/mL；1年以上，5 ng/mL左右。如服用他克莫司剂量过高，会增加肾脏毒性、高血糖、神经系统毒性等的发生风险；如服用剂量过低，则易引起排斥反应，致使移植失败率增加。

另外，调查表明，女童服用他克莫司后的标准化血药浓度较男童有显著性增加，这或许是由男女体内的油脂浓度、肝药酶的表现水平、性激素差异等造成的；白蛋白浓度与他克莫司标准化血药浓度成负相关，这或许与他克莫司在人体中和白蛋白广泛融合有关。

二、抗真菌药：伏立康唑

伏立康唑为第二代三唑类抗真菌药，三唑类药物主要是麦角固醇生物合成的抑制剂，通过控制麦角固醇制备通路上的细胞色素P-450羊毛固醇14α-去甲基化酶（14-DM）而起到抗真菌效果。14-DM的活性部分有一种血色素成分，三唑类抗真菌药通过游离氮原子和血色素中的铁原子融合，控制14-DM的催化活性，干扰麦角固醇形成，同时破坏真菌细胞壁的完整性，从而发挥控制真菌生长繁衍的效果。其具有抗真菌谱广、生物学利用度高、安全且能通过血脑屏障等优点，目前在真菌感染治理中起到很大效果，是器官移植患者预防或治疗真菌感染的首选药物。

伏立康唑的临床推荐方案：①用于儿童静脉给药时，第一天6 mg/kg，每12小时1次，第2天4 mg/kg，每12小时1次；静脉给药的浓度在0.5～5 mg/mL，给药的最大速率不大于3 mg/（kg·h）。②用于儿童口服给药时，第一天6 mg/kg，每12小时1次，第二天4 mg/kg，每12小时1次。注意：无论静脉给药还是口服给药，第一天都要给足负荷剂量。

伏立康唑血药浓度的个体差异较大，目前我国建议伏立康唑目标血药谷含量的下限为0.5 mg/L，上限为5 mg/L，过高会引起神经系统毒性、幻觉、视觉功能障碍等不良反应。

三、他克莫司與伏立康唑的相互影响

他克莫司主要经CYP3A4和CYP3A5代谢，而伏立康唑是CYP3A4的强效抑制剂，是CYP2C19、CYP2C9弱效抑制剂，同时又是它们的底物，所以伏立康唑可以通过控制相关代谢酶抑制他克莫司代谢，增加其血药浓度，使毒性增加。伏立康唑说明书以及一些临床指导都表明，伏立康唑能使他克莫司的最大血药浓度（Cmax）增加2倍和药时曲线下面积（AUC）增加3倍，建议合用时将他克莫司的用量减少至原来的1/3，并密切监测血药浓度。

关于合用时将他克莫司减量至1/3是否依然有效，考虑到这两种药在肝脏移植中的重要地位，近些年国内外均进行了一系列的研究。国外的研究显示，当伏立康唑与他克莫司合用时，将他克莫司的用量经验性地减至原来的1/3，血药浓度可能并不令人满意。国内的研究则进一步证实，伏立康唑对他克莫司的药代动力学有着之前未曾考虑到的重要影响，若二药联合，他克莫司需要减量至1/3的原则已不再适用。

综合上述信息，当他克莫司与伏立康唑合用时，他克莫司具体需要减量多少，应根据患儿的血药浓度进行分析调节，减量至1/3的原则并不适合所有人。因此，需要严格定期监测患儿血药浓度，以便及时调整剂量。

希望将来有更多的研究探讨这两种药的相互作用，为儿童肝移植术后更规范、安全、合理地用药提供依据。