解毒化瘀颗粒治疗乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭的疗效评价*

黄 彬 王 娜 王 沙 毛德文 颜耿杰 李晏杰 柏文婕 龙富立△

1.广西中医药大学第一附属医院 (广西 南宁,530013) 2.广西中医药大学研究生院

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指有慢性肝病或肝硬化基础的患者因各种原因引起的急性严重肝损伤,以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病及多器官功能衰竭等为主要临床表现,其病死率高达50%以上[1]。近年来,中西医结合方案治疗ACLF取得一定疗效,刘慧敏等[2]应用基于解毒凉血利湿法中西医结合治疗方案可有效改善乙型肝炎病毒(HBV)-ACLF前期患者的病情进展,提高治疗有效率。张向磊等[3]发现,护肠清毒微丸可有效改善HBV-ACLF患者的症状及实验室指标,阻断内毒素释放,修复肠黏膜损伤以改善肠黏膜通透性。

广西名中医毛德文教授在长期临床实践中系统总结出肝衰竭“毒邪-毒浊致病”新学说并研制出了院内制剂解毒化瘀颗粒(桂药制字Z20110004),具有清热解毒、化瘀退黄、豁痰醒神的功效。本团队前期研究证实解毒化瘀颗粒干预ACLF患者的临床疗效显著[4-6],其机制包括预防慢性乙型肝炎重症化、抑制肝细胞凋亡坏死、改善肝脏微循环障碍、纠正肝性脑病及肠道微生态紊乱以及促进肝细胞再生等[7]。本研究通过回顾性分析观察以解毒化瘀颗粒为主导的中西医结合治疗方案对HBV-ACLF患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2016年1月至2021年12月在广西中医药大学第一附属医院肝病科收治入院的HBV-ACLF患者179例。

观察组和对照组患者入院时的年龄、性别及MELD和COSSH-ACLFs评分差异无统计学意义。入院时患者按照《肝衰竭诊治指南(2018年)》[8]进行肝衰竭分期,对照组患者早期0例,中期78例,晚期2例。观察组早期0例,中期94例,晚期5例,差异无统计学意义。基线水平具有可比性。本研究经广西中医药大学第一附属医院伦理委员会批准(No.伦审2020-035-02),患者均知情同意。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:①乙型肝炎表面抗原(HBsAg) 阳性;②符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[8]中慢加急性(或亚急性)肝衰竭诊断标准。排除标准:①合并其他嗜肝病毒感染(HAV、HCV、DV、HEV),或可能导致肝衰竭的其他病毒感染(如HIV、EB病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒);②合并肝癌或其他恶性肿瘤;③合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传代谢性肝病;④临床资料不全者。

1.3 治疗方案 所有患者均进行内科综合治疗参照《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[8]执行,治疗观察时间为8周,MELD和COSSH-ALCF评分延续至90 d。其中99例观察组患者在西医综合治疗的基础上给予院内中药制剂解毒化瘀颗粒口服治疗,每日1剂,分2次口服;80例对照组患者接受单纯西医综合治疗。

1.4 数据收集 收集所有患者的一般资料及治疗前后实验室检查指标,包括年龄、性别、外周血白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(Plt)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、肌酐(Cr) 、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR) 、凝血酶原活动度(PTA)。收集患者疾病相关并发症,包括上消化道出血、肝性脑病(HE) 、腹膜炎等。此外,根据HBV-SOFA评分计算需要,收集患者血氧饱和度(SPO2)及吸氧流量(FiO2) 、平均动脉压。死亡病例及放弃治疗者以最后一次在院检测为准。

1.5 疗效判断标准 参照国家“十二五”传染病重大科技专项(No.2012ZX10005005-001-002) 制定的疗效标准。

1.6 评分计算方法 MELD评分标准:MELD=3.8×ln[TBil(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[Cr(mg/dl)]+6.4×(胆汁性或酒精性:0,其他:1)。

COSSH-ACLF评分标准:COSSH-ACLFs=0.741×INR+0.523×HBV-SOFA+0.026×年龄+0.003×[TBil(mg/dl)]。

HBV-SOFA评分公式以累加为准,见表1。

表1 HBV-SOFA评分

2 结果

2.1 总体有效率比较 治疗8周后,观察组患者中临床治愈15例,显效20例,有效43例,无效13例,死亡8例,总有效率达78.8%。对照组患者中临床治愈9例,显效15例,有效20例,无效19例,死亡17例,总有效率为55.0%。观察组患者总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 患者治疗前后生化指标变化 见表2。

表2 两组患者生化指标变化情况

2.3 治疗期间患者并发症发生情况 在治疗期间,观察组患者并发肝性脑病、腹膜炎的发生率低于对照组患者,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 患者并发症发生情况 (例)

2.4 两组患者病死率比较及各模型评分对比 在治疗8周后,观察组、对照组患者病死率分别为8.08%(8/99)、21.25%(17/80),差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组患者MELD和COSSH-ACLFs评分分别为(25.69±11.81)和(5.56±1.22),对照组患者MELD和COSSH-ACLFs评分分别为(29.51±14.72)和(6.41±1.79),差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.5 观察组患者从入院时计算90 d后各模型评分比较 将观察组患者按照90 d的生存状况分为生存组和死亡组,其中生存58例,死亡41例,90 d生存率为58.59%。按照公式计算各模型评分,结果显示,死亡组患者MELD评分为(30.26±8.72),高于生存组患者(26.94±9.25)。死亡组患者COSSH-ACLFs评分为(7.92±1.46),高于生存组患者(6.36±1.27)。各评分组间差异均有统计学意义(P<0.001)。

2.6 各模型评分对观察组患者预后的预测价值 MELD、COSSH-ACLFs模型AUC分别为0.819、0.829。见表4。两种预测系统对预后评价ROC曲线见图1。

图1 两种评分对患者预后评价的ROC曲线图

表4 MELD、COSSH-ACLFs模型评分AUC比较

3 讨论

在我国,ACLF的主要病因是HBV,导致肝脏出现持续性损害,肝功能严重失代偿,引起凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病等并发症,导致病情迅速恶化,甚至危及生命。常规治疗、人工肝支持和肝移植是目前3种主要的治疗方式,但是药物治疗中目前尚无特效药物。

广西属于亚热带地区,是全国病毒性肝炎高发地之一,由乙型肝炎所诱发的ACLF以热毒炽盛、热毒入营(血) 、血瘀发黄等证型多见。外感湿热疫毒之邪,日久不愈,易深入营血和脏腑经络,暗耗阴血,化生痰湿瘀毒,阻滞中焦,致少阳枢机不利,气机升降失常,热毒迫血妄行则见出血;湿热熏蒸肝胆,胆汁不循常道而外溢则见黄疸;湿浊阻滞,中焦运化失司则见腹胀、厌食;热入营血,清窍受蒙则可见神昏谵语;总归其病理基础主要为“毒”“瘀”“痰”胶结[9]。解毒化瘀颗粒正是在此基础上凝练而成,方中茵陈清利中焦胆腑之湿热毒邪,大黄清热泄下、通腑泄毒、凉血解毒,白花蛇舌草清热解毒、利湿通淋,赤芍、郁金凉血解毒、消瘀止痛、化瘀生新,石菖蒲开窍醒神、化湿和胃、宁神益智,诸药相合,热去毒解,瘀散痰化,神窍清明,脾胃升降有序,肝胆疏泄气畅血行,三焦通利,共奏解毒化瘀、开窍醒神、生新见长之效[4,5,7,10]。

本研究发现加用解毒化瘀颗粒治疗方案的患者临床总体有效率高于单纯西医综合方案,并且8周内患者存活率差异有统计学意义。MELD与COSSH-ACLF评分是临床上常见的ACLF预后评估模型,也是预测晚期肝病患者死亡率的重要工具,其分值越高预后越差,死亡率也越高[11],通过分析两种评分的变化,发现治疗后观察组患者MELD和COSSH-ACLF评分均低于对照组,观察组患者的临床症状改善情况也优于对照组,说明两者具有一致性。本研究结果显示,观察组生存病例MELD评分显著低于与死亡病例且差异有统计学意义,表明MELD评分越高,患者预后越差,并且在COSSH-ACLF评分中也发现了一致现象。ROC曲线比较2种评分模型对观察组患者短期预后(90 d)的预测能力,结果显示COSSH-ACLFs模型的AUC、敏感性均高于MELD预测模型,表明COSSH-ACLF对短期预后的预测能力可能优于MELD评分,更适合国内ACLF患者的短期预后评估。

综上所述,以解毒化瘀颗粒为主导的中西医结合治疗方案可显著改善HBV-ACLF患者的预后以及降低患者的病死率,提高治疗有效率,同时降低肝性脑病、腹膜炎等并发症的发生率。本研究为回顾性分析,一定程度上避免了患者选择的偏倚性,可以相对客观地反映HBV-ACLF患者的预后,验证了基于中国数据建立的 COSSH-ACLF模型对以解毒化瘀颗粒为主导的中西医结合方案治疗HBV-ACLF患者预后的预测准确性,同时调查国内外相关大型回顾性研究[12-14],该类研究治疗方式均为西医综合治疗,死亡率在45%～55%,预后较差[5,6,15]。

本研究尚有不足之处,未能够对其他具有预后评估作用的生物标志物如白介素、肠道菌群、乳酸等进行比较;同时研究样本量小,今后还需要进行多中心、大样本的前瞻性研究以进一步验证其临床疗效,并评估预测模型的实用性。