化浊通脉法治疗代谢相关脂肪性肝病的真实世界疗效与安全性评价*

李 偲 于 澜 卢秉久△ 郑佳连 于佳妮

1.辽宁中医药大学第一临床学院 (沈阳, 110032) 2.辽宁中医药大学附属医院 3.营口职业技术学院

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)是一种由代谢障碍所引起的以肝细胞弥漫性脂肪变性为病理特征的肝脏疾病。随着全球经济化的高速发展,人民劳动与饮食结构的逐步改变,目前世界范围内MAFLD发病率为30%～45%[1]。2020年专家共识提出了将其作为独立性疾病的全新定义和肯定性诊断标准[2],更名带来的不仅仅是诊断与定义的改变,同样伴随着对本病机制及治疗的进一步研究方向的指引。虽然本病的机制研究进展十分丰富,以其为基础的药物研发也多有进行,但现有的共识及指南都认为生活方式干预依然是MAFLD的治疗基石[3],内科药物治疗主要涉及保肝降酶药、胰岛素增敏剂、维生素E、减肥降脂药及中医药等,靶向药物治疗方案仍待进一步开发中。祖国传统医药经过长期的临床实践,已被证实有多方面、多靶点、少毒副作用等独特优势。因此深入研究中医药干预MAFLD的临床疗效,对改善患者生命质量具有重要意义。本研究基于真实世界临床病例数据,采用倾向性评分匹配(PSM)的统计学方法对数据进行整理与分析,旨在更好地评价两种干预措施在真实医疗环境下对于MAFLD患者的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2020年12月至2022年12月就诊于辽宁中医药大学附属医院肝病门诊及专家门诊,符合MAFLD中西医诊断标准的患者221例。按照是否接受化浊通脉法中药口服治疗分为中药组66例和对照组155例。西医诊断标准参考《MAFLD新定义的国际专家共识》[2],基于肝脏的组织学、影像学及血液生物标志物证据,同时合并超重/肥胖(亚洲人群BMI>23 kg/m2)、2型糖尿病、代谢功能障碍3项条件之一。中医诊断标准参考《肝癖(非酒精性脂肪性肝炎)诊疗方案》[4]中“肝癖”拟定。主症包括胁胀或痛、右胁下肿块、肢体困重或乏力;次症包括痰多欲呕、胸腹胀满不舒、腹大或肥胖、大便溏薄或不爽。具备2项主症,或1项主症+2项次症者。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:①符合上述诊断标准;②年龄18～75岁;③病例资料及检查结果等信息完整可信;④以MAFLD为首要治疗目标者。排除标准:①服药时间<12周;②治疗期间额外服用其他中药制剂或依从性差未按要求规律用药;③妊娠及哺乳期妇女;④合并严重原发或继发性器质性疾病、精神类疾病的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 药物治疗方案 对照组患者给予水飞蓟宾胶囊35 mg/粒,每次4粒,每日3次,饭后半小时口服。中药组患者在对照组基础上,加用化浊通脉方口服中药治疗。化浊通脉方主药为炙黄芪、厚朴、茯苓、牛膝、车前子、麸炒白术各15～20 g,陈皮、泽泻、川芎、红曲、桂枝各9～10 g。由院内制剂中心按统一标准制成400 ml煎剂,每日1剂于早晚饭后分服。不同兼症灵活加减,如反酸烧心者加鸡内金、海螵蛸等;烦郁恼怒者加栀子、柴胡等;夜眠欠佳者加夜交藤、炒枣仁等。

1.3.2 观察指标 记录两组患者的性别、年龄、BMI、病程、饮酒史、是否伴有原发性高血压或2型糖尿病、影像学水平、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、中医证候积分及安全性指标(血常规、肾功能等)情况。

2 结果

2.1 匹配前后两组患者基线数据比较 匹配前两组患者BMI、饮酒史、ALT及AST差异有统计学意义(P<0.05),说明两组间数据不可比。使用PSM匹配得出49对可比病例数据,匹配后两组患者在性别、饮酒史、伴随疾病史、年龄、病程、BMI、肝功能、血脂、中医症候积分及肝脂肪变程度方面差异无统计学意义,数据具有可比性。见表1,表2。

表1 匹配后两组患者基线指标对比

表2 匹配前两组患者基线指标对比

2.2 两组患者中医证候疗效及安全性分析 两组患者的中医证候疗效比较见表3。治疗前后两组患者的肾功能、血常规等安全性指标均未出现明显异常,故未予以比较。两种治疗方式的安全性评价均为良好。

表3 两组患者中医证候疗效对比 [例(%)]

2.3 两组患者治疗前后BMI、肝酶学及血脂水平变化 见表4。

表4 两组患者治疗前后BMI、肝酶学及血脂水平变化

3 讨论

既往针对MAFLD的临床研究多为随机对照试验(RCT)。RCT的试验设计要求研究对象具有同质性,但真实世界的医疗环境不尽相同,患者和疾病也是复杂地存在,这一局限性在中医药临床研究方面表现得更为突出。近年来中医药领域的循证医学与真实世界研究(RWS)逐渐受到重视。RWS是基于临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并分析的研究,其特点可以弥补传统RCT研究的不足,二者并不对立[5]。PSM是一类采用非试验数据或观测数据来进行干预效应分析的统计方式。将之应用于本研究,可将混杂的基线协变量平衡成一个总变量,使复杂的变量从多维降成一维,从而提高两组基线数据的可比性,达到“事后随机化”的目的。即均衡上述影响因素后,分组将是造成结果变量差异的唯一因素,从而能更准确地观察真实世界下的化浊通脉法治疗MAFLD的临床疗效与安全性。

由于MAFLD的发病机制尚未明确,所以特效药物的研发仍待进一步探索。保肝降酶药、降脂药、抗氧化剂及胰岛素增敏剂等药物常被用于临床辅助治疗,但肝脏是极易受到药物损伤的脏器,持续服药的安全性与治疗价值尚有争议。水飞蓟宾胶囊是临床常用的保肝降酶药之一,有稳定肝细胞膜、清除肝细胞中活性氧自由基和抑制肝细胞脂质过氧化等作用[6],适用于急慢性肝炎及MAFLD的肝功能异常的恢复。祖国传统医学认为,机体的物质代谢功能主要与肝之疏泄、脾之运化相关。饮食不节、劳逸失常、情志失调、久病体虚等均可导致脏腑气机不畅,而气血功能失调更会进一步造成痰浊、水湿、瘀血等病理产物凝结。肝主疏泄,维持全身气机疏通畅达,已有研究证明其是调控膏脂代谢与输布的核心环节[7]。肝藏血且脉络丰厚,气血相关的异常病理产物更易蓄积于肝体而诱发本病。脾为气血生化之源,《证治准绳》有言:“脾虚不分清浊,停留津液而痰生。”现代研究也发现,脾失健运可造成胆固醇逆向转运障碍进而影响脂质代谢功能[8],与MAFLD的产生密切相关。卢秉久教授系辽宁省名中医,国家第6、7批名老中医药专家经验传承指导教师,首批国家中医优秀临床人才,从事中医药治疗肝病工作40余年,治疗MAFLD疗效显著。卢秉久教授继承名家学术思想博览群方,总结本病病位在肝,与脾、肾关系最为密切。多表现为本虚标实,脾虚是MAFLD的发病基础;气滞、痰浊、血瘀、湿热等为标,与主要症候表现相关。异常病理产物即“浊瘀”的代谢能力不足导致脏腑功能紊乱,痰、气、湿、瘀蓄结于肝是MAFLD的主要病机[9]。

虽言以虚为本,但卢秉久教授治疗本病时并不单纯以重剂补药,因本病的主要证候表现责之于标实未去,大量补益之品反助邪实滋长。因此遣方用药应以祛标实为主,扶本虚为辅。需知醒脾以扶气,疏肝以理气,固肾以养气;调气以利水,祛湿以化浊,活血以通脉;肝脾肾同调,气血湿同治,三焦气通行。以此“三维调气理论”为论治本病的核心思想,以“祛湿化浊,活血通脉”为本病的遣方用药原则,拟“化浊通脉方”于临床治疗MAFLD患者均收效显著。主方包括黄芪、白术、陈皮、厚朴、茯苓、泽泻、川芎、牛膝、红曲、车前子及桂枝。其中黄芪、白术共为君药,奏健脾补气之功;陈皮、厚朴、茯苓、泽泻为臣药,起醒脾行气利水、祛湿化痰降浊之效;川芎、桂枝引药上行通上焦气血,牛膝、车前子引药下行助下焦通利,红曲一味健脾消食兼顾活血化瘀可畅中焦瘀滞,上五味共为佐使药而成方。现代药理学研究显示,黄芪的主要成分包括黄酮类、皂苷类和多糖类等化合物,主要通过抗氧化应激、抗炎性因子、抑制内脏纤维化和抗细胞凋亡来发挥保护肝脏作用[10]。陈皮中的陈皮苷已被证实可用以改善血清TC及氨基转移酶水平,有抗肝细胞损伤和抗纤维化的作用[11]。茯苓的主要药理成分为茯苓多糖和茯苓三萜,可通过增强细胞抗氧化能力来抑制脂质过氧化进程,同时对肠道菌群、细胞自噬和胰岛素敏感性均有一定的调节作用[12]。泽泻中的三萜类成分可通过调节内源性TC代谢和抑制外源性TG的肝内合成,来改善肝脏脂质的代谢水平[13]。车前子多糖对消化系统具有双向调节作用,可使血清中丙二醛含量下降、超氧化物歧化酶升高,以减轻脂质过氧化损伤而起到抗炎作用[14]。红曲中含有天然的类他汀类物质、多种不饱和脂肪酸、人体必需氨基酸及黄酮类化合物,能有效降低血清TG、TC及LDL-C指标,对HDL-C水平略有增高作用[15]。

本研究的疗效评价变量包括BMI、ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL-C、LDL-C及中医证候积分。对上述指标进行观测可以在一定程度上反应治疗方式的有效性及安全性。本研究结果提示两组MAFLD患者BMI疗效差异无统计学意义;在快速改善ALT水平方面,中药组患者疗效明显优于对照组;在降低AST水平方面,12周后中药组患者疗效明显优于对照组,差异有统计学意义;在降低GGT、TG指标方面,两组患者疗效短期内无明显差异,8周后中药组患者疗效明显优于对照组,12周后显著优于对照组;中药组患者TC疗效仅在12周后明显优于对照组;对于HDL-C、LDL-C,虽然中药组患者显著优于对照组,但通过观察疗效曲线可推测二者的改善幅度将随着疗程的增多而逐渐趋同,因此在快速改善HDL-C、LDL-C指标方面中药组患者更具优势;而中医证候方面,中药组患者疗效全程明显优于对照组,差异有统计学意义。

但本研究仍有不足之处,受真实世界患者依从性及外部环境影响,样本脱落较多导致最终纳入研究的样本量较少,统计方法的局限导致PS分差在0.02分以内的样本无法配对。未来应继续开展多中心、大样本的相关研究与基础研究,以期为临床推广应用提供可靠的数据支持。