基于“脾为之卫”理论探讨慢性乙型肝炎中医药免疫调控治疗

李 硕 李小科△

1.北京中医药大学东直门医院消化科 (北京, 100007) 2.北京中医药大学肝病研究院

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病[1]。病毒本身和机体免疫应答是影响HBV感染病情进展和临床转归的重要因素[2]。虽然现有抗病毒药物提供了相对稳定的低病毒环境,但仍存在诸多尚未解决的临床难点,如病毒血清学应答率低、耐药变异、停药复发率高、难以获得临床治愈等问题。目前免疫学研究及临床观察结果表明,单纯的抗病毒治疗无法重建CHB患者的免疫功能,因而无法彻底治愈HBV感染[2]。因此在CHB治疗中,重建免疫功能是不可回避的问题。长期以来,中医药是CHB防治的重要手段,其在调节机体免疫功能中具有重要作用。本文基于“脾为之卫”理论探讨CHB中医药免疫调控治疗,以期为治疗CHB提供新思路。

1 “脾为之卫”理论内涵

1.1 “脾为之卫”释义 “卫”,最早为会意字,古字形如四足环绕城邑,《辞海》注:“保卫;卫护”。《玉篇》载:“卫,护也”,其本义为守护、戍卫,引申为在边远之地防卫、保护,如《尔雅·释诂》曰:“垂也,意为营卫、守围,皆在外垂也”。而“卫”作为中医学生理学名词,一指卫外的功能,二可作为卫气的简称。“脾为之卫”是指脾具有护卫人体、卫外御邪的功能。这一概念最早出现于《黄帝内经》,如《灵枢·五癃津液别》中所载:“五藏六府,心为之主……,脾为之卫”,《灵枢·师传》亦云:“脾者主为卫,使之迎粮,视唇舌好恶,以知吉凶”。

1.2 卫气化生输布有赖于脾 《灵枢·五味》言:“谷气津液已行,营卫大通”。卫气是机体抗御疾病的物质基础,其化生有赖于水谷精微的化源。清·赵晴在《存存斋医话稿》中概括了营卫和水谷的关系:“营卫之气……本生于谷,复消磨其谷,营卫非谷不能充,谷非营卫不化”。由此可知,卫气化生与水谷之气密不可分,若水谷之气盈盛,则卫气充足,反之,若谷气不充,则卫气生化无源,如《难经·四十三难》所云:“谷消则卫亡”。而脾胃在运化水谷中具有至关重要的作用。《成方便读》曰:“脾胃一虚,则阳气生化之源衰少,且所以为之敷布而运行者,亦失其权,于是阳气下陷,卫气不固,则外邪易感”,强调了脾胃运化功能在化生卫气中的作用。脾的运化功能正常,水谷之精得以化生和转输,卫气化生有源,则可“出其悍气之慓疾,而先行于四末、分肉、皮肤之间”(《灵枢·邪客》),使人体“分肉解利,皮肤调柔,腠理致密”(《灵枢·本藏》),从而护卫人体,抵御或驱逐外邪。反之,若脾气虚弱,运化无能,卫气化生乏源,对人体的护卫机能减退,则易感疾病。

另外,人体卫气防御功能的正常发挥,亦依靠于脾气的升降有序。脾的转输之功使得脾成为卫气输布的枢纽,因而在人体防御中至关重要,如《古今图书集成》载:“脾乃转运之官,故主为卫”。

1.3 脾旺则外邪难犯 《灵枢·本脏》云:“脾坚则脏安难伤”。人以脾胃为后天之本,只有脾气健运,气血充盛,正气充足,才能防卫机体,使病邪难侵,即“脾阴足而万邪息”(《丹溪心法》)。若脾气虚弱,运化失健,气血化生不足,卫气固护人体机能减退,外邪趁机侵入,人体则易于患病。而李东垣“百病皆由脾胃衰而生”的观点,则是“脾为之卫”理论在病因病机学说方面的发挥。从脾化生气血的角度来看,若脾胃受损,气血不充,元气亏虚,正虚邪犯,则百病由生;从脾主人体四肢肌肉的角度来看,由若肌肉丰壮,腠理得固,外邪则不易侵犯,若“肉不坚,腠理疏,则善病风”(《灵枢·五变》),则外邪易犯人体而致病,诚如章虚谷在《灵素节注类编》中所言:“脾主肌肉,为身之外卫”。由此可见,脾在抵御外邪中具有重要作用。脾的功能正常,是机体得以自稳并具备防御能力的重要因素,脾旺则外邪难犯,内疾不易相传。

2 “脾为之卫”的免疫学外延

在现代医学范畴中,脾脏是人体内最大的外周免疫器官。脾脏是成熟淋巴细胞定居、接受抗原刺激、发生免疫应答的场所,同时能够合成多种免疫活性物质。而中医学之“脾”的概念较西医而言更为宽泛,其生理学功能不仅涵盖了现代解剖学脾脏功能,其外在延伸更可及免疫学范畴,如皮肤免疫、肠黏膜免疫、适应性免疫等,而这恰恰也解释了“脾为之卫”的现代科学内涵。

2.1 “脾为之卫”与皮肤免疫 皮肤作为人体最大的器官,也是人体免疫屏障的第一道防线。皮肤是具有免疫防御、免疫监视及免疫自稳功能的主动免疫器官。在皮肤的表皮及真皮层存在多种细胞,具有一定的吞噬、处理、加工、提呈抗原的作用,引发免疫应答,最终清除抗原并保护机体免受损害,在防御屏障中起到了重要作用。与之相似的是,在中医学理论中,外邪侵袭人体,亦是首先由肌表而入。肌肉虽外布于机体表面,但内合于脾胃,由脾所主,正如《素问集注·五脏生成篇》所说:“脾主运化水谷之精,以生养肌肉,故主肉”。脾主运化水谷精微,能丰健四肢肌肉、濡养五脏六腑,因而对全身具有护卫作用,如黄元御在《灵枢悬解·津液五别》对“脾为之卫”的解义:“脾为之卫,脾主肌肉,以为护卫也”;张景岳在《类经·身形候脏腑》亦云:“脾主运化水谷以长肌肉,五脏六腑皆赖其养,故脾主为卫。卫者,脏腑之护卫也”。由此可见,“脾为之卫”与现代医学中皮肤免疫具有众多相合之处。

2.2 “脾为之卫”与肠黏膜免疫 肠黏膜免疫系统是脊椎动物中最大的免疫成分,肠黏膜免疫系统的平衡在宿主体内平衡和防御中起关键作用。肠黏膜屏障作为人体的重要防御屏障,涵盖在中医学“脾”的功能中。多项研究表明,补脾、运脾类方剂对于恢复肠黏膜免疫具有显著效果,能够降低肠黏膜通透性、修复受损的肠黏膜[3-5]。这些结论从病机和治疗的双向角度说明了脾与肠黏膜免疫在病理、生理层面具有相似的物质及功能基础。此外,近年来多数研究表明,肠道菌群在消化、吸收、排泄、免疫等方面的平衡与否反映了中医“脾”的功能状态及变化[6-8],肠道菌群或是脾功能的关键执行者。微生物菌群影响黏膜上皮细胞的新陈代谢、增殖及其屏障功能,辅助营养物质的摄取、代谢,毒素的降解,与致病菌争夺空间、养料,调节上皮组织的炎性反应,调控免疫细胞的分化等[9]。由此可见,“脾-肠黏膜免疫-肠道菌群”实则形成了一个相互作用的闭环,将脾与肠黏膜免疫紧密相连,从而诠释了“脾为之卫”的内在机理。

2.3 “脾为之卫”与适应性免疫 适应性免疫应答是通过抗原受体识别抗原后,T、B淋巴细胞活化、增殖、分化形成效应产物并清除抗原的过程。脾与适应性免疫关系密切,一方面是由于脾脏是T、B淋巴细胞增殖及发生免疫应答的重要场所;另一方面,多项研究证实,脾虚状态下,机体的免疫功能出现不同程度的受损,以细胞免疫功能受损更为显著,主要体现为淋巴细胞比例失衡或增殖计数水平下降、细胞因子分泌紊乱、细胞免疫和体液免疫功能不良等[10-12]。多位学者通过动物实验研究证实,扶正健脾类方药如四君子汤、参苓白术散、归芪白术汤等能够显著提高免疫力,主要表现为机体免疫器官重量增加、免疫活性物质释放增加、外周血淋巴细胞数量及比例改变等[6,13,14]。笔者认为,免疫活性物质、外周血淋巴细胞等,正是卫气在机体内的实质化体现,在护卫人体、驱逐病邪方面有着至关重要的作用。以上研究说明了脾对于适应性免疫的重要性,从而为“脾为之卫”提供了更强有力的现代医学证据。

3 “脾为之卫”理论下中医药调控免疫治疗CHB的内涵

3.1 “脾为之卫”理论在治疗CHB中的现代医学映射 在现代医学中,在慢性HBV感染过程中,病毒本身、肝脏以及机体免疫应答状态是影响疾病进展和临床转归的重要因素[15]。宿主免疫功能异常,尤其是对HBV的特异性免疫反应功能障碍,是HBV慢性感染及持续存在的原因[16]。

在中医学中,多数学者认为正气亏虚是CHB的主要病因[17,18]。正气属于中医学气学范畴的概念,是人体之气与邪气相对时的称谓,是人体之中具有抗病、祛邪、调节、修复等作用的一类细微物质[19],其功能和概念较为宽泛。然就其运用而言,正气分为营气、卫气和脏腑经络之气,分布于脉中者为营气,分布到脉外者为卫气。因此,诸位医家所指的正气,本质上更偏向于指代在功能层面上具有防御外邪的卫气。若机体正气不足,卫外不固,无力抵御邪毒,毒邪久犯人体,导致脏腑经络虚损,诚如《灵枢·上膈》所言:“卫气不营,邪气居之”。反之,若正气旺盛,卫外固密,外邪难侵,或卫盛抗邪,则疾病不生,如《素问·评热病论篇》所言:“正气强盛,奋起抗邪,鼓邪外出,邪去正安”;又如《诸病源候论》所述:“若正气实者,即感大邪,其病亦轻;正气虚者,即感微邪,其病亦甚”。运用取类比象的思维不难发现,中医学范畴中“卫”的功能,实则与现代医学中人体免疫系统功能有异曲同工之妙,而卫外亏虚的表现与现代医学中的免疫功能异常亦有众多吻合之处。卫气抵御外邪的生理功能与机体调动免疫系统来清除外来致病因素的过程具有同一种“象”,因而尽管其各自属于中、西医两种范畴,但在概念上相互契合。将上述概念投射至CHB中,HBV可类比于外来疫毒,HBV感染状态则与卫外功能发挥情况息息相关。若卫外坚固,足以与邪毒相争,则祛邪有力,病毒难以进犯人体,或者卫气鼓邪外出,HBV及其感染的肝细胞可以及时被机体识别并清除,无法形成慢性感染。在临床上可观察到部分人群在未接种HBV疫苗的情况下,不感染HBV或能够自发清除HBV[20],此即属正强卫充之类。若卫外不坚,不足以与邪气抗争,人体免疫处于静默状态,或产生的免疫应答较弱,无法有效控制病毒,使得病毒发生免疫逃逸,则形成免疫耐受,则会造成HBV病毒的慢性感染,迁延不愈。有研究表明,脾虚型CHB患者辅助性T细胞(Th)存在功能障碍,主要表现为细胞成熟度低、细胞表面协同刺激分子表达降低;而在高病毒载量的患者中发现,Th1型细胞及细胞毒性T淋巴细胞受到抑制[21]。由此可见,脾虚或是CHB患者免疫系统功能障碍的关键症结,而调脾则是恢复其免疫功能的重要手段。在此基础上,“脾为之卫”理论的引入很好地解释了通过脾治疗CHB的内在机理,即脾对卫外功能有着至关重要的作用,通过调脾,可坚实卫表,增强免疫功能,从而达到治疗CHB的效果。上述关系共同形成了一个多位的关联结构(图1),从中医(脾-卫-CHB)、西医(脾-免疫-CHB)的角度,一体两面地描述了“脾为之卫”理论在治疗CHB中的现代医学映射,即经由脾激发肝脏免疫。

图1 “脾-卫-免疫-CHB”关联结构

3.2 中医药通过调脾激发肝脏免疫的现代科学证据 近年来,中医药通过调脾在重塑CHB患者免疫功能方面卓有成效。一项为期48周的随机对照临床试验显示,与阿德福韦酯单药治疗相比,中药(含健脾类中药)联合阿德福韦酯治疗的HBeAg清除率更高[22]。值得注意的是,当患者运用该联合治疗方案,在伴随病毒的快速清除和HBeAg转阴的同时,会特异性出现一过性肝损伤,表现为转氨酶升高,提示该方可能通过参与调节机体的免疫应答,促进HBeAg转阴,进一步说明中医药治疗除了具有直接抗病毒的疗效,在免疫调控方面或可发挥一定的效果[23]。另有临床试验发现,通过运用调脾类方药可改善CHB脾虚证患者特异性免疫功能状态,调整T细胞频率,具体表现为CD4+升高,CD8+下降,CD4+/CD8+比值升高[10,24]。蒋士生等[25]发现运用疏肝理脾方可改善CHB患者Th1/Th2型相关细胞因子表达的失衡。

4 基于“脾为之卫”理论实践CHB免疫调控治疗

如前所述,CHB中医药免疫调控治疗重在调脾以扶正助卫,临床需注意区分脾脏的虚实变化。

疾病初期多以实证为主,湿邪为患,患者多出现脘腹胀满、纳呆痞满等症状,临证首以健脾助运祛湿为主,湿去则脾健,脾健则卫实。一则可予辛温燥湿之品,如砂仁、苍术等;二则可予芳香醒脾之品,如佩兰、泽兰等;三则可予利水渗湿之品,如薏苡仁、茯苓等。

疾病中期,脾脏处于虚损状态,临床多伴少气乏力,倦怠懒言之症。此期宜用补气益脾之品,以强脾以助气血化生,从源头处增益卫气。黄芪在脾虚期的应用尤为重要,《本草求真》记载黄芪为“入表实卫,为补气诸药之最”;李东垣亦云:“黄芪既补三焦,实卫气……”现代药理研究发现,黄芪甲苷可显著促进细胞因子的表达,从而发挥免疫调节功能[26]。此外,临证还可以予党参、白术、山药等补益脾气,实脾以助卫。

疾病后期,此时患者多进展至肝硬化失代偿期或肝癌终末期,病势缠绵,脾阳大亏,虚损严重,“阳虚则土湿而不升”(《四圣心源》),更无力化生和转输卫气。此期可予人参、附子等或大剂量应用黄芪,以补元助阳,振脾复卫。

5 小结与展望

免疫功能受损是HBV持续感染的重要原因之一,恢复CHB患者免疫功能是实现临床治愈必由之路。中医学范畴的“脾”不仅涵盖了现代解剖学的脾脏,同时也向免疫学延伸。“脾为之卫”理论更全面地诠释了脾的生理功能,说明调脾作为其核心思路在CHB治疗病程中不可或缺。中医药通过调脾激发肝脏免疫正是在“脾为之卫”理论基础下的发挥,这也是中医药在CHB抗病毒治疗中另辟蹊径的实践。“脾为之卫”理论为中医药免疫调控治疗提供了精准的切入点,为中医药治疗CHB提供了新的临床思路。未来应继续探究中医药实现免疫调控的具体机制及分子生物学原理,为中医药实现免疫调控提供更多科学证据。