308 nm 准分子激光联合复方卡力孜然酊治疗白癜风临床疗效的Meta 分析

李燕珍，刘小武，于豪

（1.南昌医学院，江西 南昌 330052；2.江西中医药大学，江西 南昌 330004；3.开平市中心医院，广东 开平 529399）

白癜风是临床上常见的损容性皮肤疾病，临床表现为一片或几片大小不一的白色斑片，和周围皮肤之间边界清楚[1]。Krüger 等[2]的一项流行病调查显示白癜风发病率占世界人口的0.06%~2.28%。白癜风的病因尚不清楚，可能由自身免疫性或代谢性疾病和化疗治疗药物等引发[3-4]。作为一种损容性疾病，白癜风对人体健康无明显影响，但由于该疾病周期长，复色缓慢容易在心理上对患者造成打击和污名化，从而影响患者的生活质量[5]。

光疗作为公认的治疗白癜风标准方案，具有安全、有效的特点，多种光疗已被用于促进皮损的复色，如窄谱中波紫外线、二氧化碳激光等[6]。研究表示相较于其他光化学疗法，308 准分子激光具有提供更快速的色素沉着反应的优点[7]。此外，光疗联合疗法效果已被证实优于单一疗法。维药复方卡力孜然酊作为临床上治疗白癜风外用药，它通过促进黑素细胞生成在白癜风的治疗中发挥作用[8]。已发表的多项临床随机对照试验表明复方卡力孜然酊合用308准分子激光可以提高治疗白癜风的复色率[9-11]，但缺乏具体的疗效和安全性方面的综述。本研究用Meta 分析方法将准分子激光合用复方卡力孜然酊治疗白癜风的临床研究合并分析，以明确联合用药较单一用药的疗效是否有提升，为白癜风的治疗提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1）研究类型：308 准分子激光疗合用复方卡力孜然酊的随机对照试验。（2）研究对象：诊断为白癜风患者，白癜风诊断标准遵循本研究纳入的临床研究设置的诊断标准，白癜风患者年龄、性别、疾病亚型不设限制。（3）干预措施：治疗组的干预方法为308 nm 准分子激光联合复方卡力孜然酊；对照组为单独外用复方卡力孜然酊或照射308 nm 准分子激光。纳入研究的疾病治疗疗程和用药频次不设限制。（4）结局指标：痊愈，白斑面积恢复100%；显效，白斑面积恢复大于50%；有效率=［（痊愈例数+显效例数）/纳入人群总例数］×100%；痊愈率=（痊愈例数/纳入人群总例数）×100%。（5）治疗期间出现的不良反应事件。

1.2 排除标准

（1）医学综述、案例报道、动物实验研究等；（2）重复的文献；（3）文献未报告显效率结局；（4）疗效标准不明确。

1.3 文献检索

中国知网、中国生物医学、万方、维普等数据库检索时间为建库起至2023 年8 月15 日。中文检索主题词为“白癜风”“308 nm 准分子激光”“复方卡力孜然酊”。检索策略以万方数据库为例：[主题：（白癜风）or主题：（白驳风）or主题：（白斑）] and [主题：（复方卡力孜然）or 主题：（复方卡力孜然酊）or 主题：（复方卡力孜然脂）or 主题：（复方卡力孜然凝胶）or 主题：（维阿露）] and [主题：（光疗）or 主题：（激光）or 主题：（外治）or 主题：（308 nm 准分子激光）or 主题：（308 准分子激光）or 主题：（308 nm 激光）or主题：（准分子激光）]。

以PubMed 为例：英文检索词为“vitiligo”“leucoderma”“308 nm excimer laser”“Kaliziran tincture”“WeiA Lu Tincture”，文献检索时间为建库起至2023年8月15日。

1.4 文献筛选与资料提取

2 名研究员独立对检索文献筛选，通过阅读题目及摘要，精读符合纳入标准的文献，提取其一般资料，结果不同的两者进行核对协商，仍有分歧的由第3名研究员进行评判。

1.5 文献质量评价

随机对照实验采用Cochrane 偏倚风险评价工具分别从7 个方面（随机序列的产生、分配隐藏、施盲、盲法评估、结局指标的完整、选择性报告、其他偏倚）进行评价。由2 名研究员根据Cochrane 提供评价标准评出7 个方面偏倚的“低风险”“高风险”“不清楚”。对比2 名研究员的评选结果，核对出现差异部分，仍有争议的由第3名研究员进行评定。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.4 软件进行Meta 分析。当分析资料属于计数资料时，则效应指标选择风险比RR（risk ratio, RR）与其相应的95%CI（confidence interval, CI）；属于连续性变量则选用加权均数差WMD（weighted mean difference,WMD）及其95%CI。研究的异质性检测采用Cochran’s Q检验（检验水平α=0.1）进行分析，并结合I2统计量量化异质性的程度。当P<0.1且I2>50%时采用随机效应模型，反之采用固定效应模型。如果纳入的研究数>10，则进行Egger’s检验，绘制漏斗图以检验研究发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过上述检索策略，检索7个数据库共获得284条文献，经过分类、初步筛查、下载后通读全文，最终选出7 篇[9-15]符合纳入标准的临床试验（见表1），图1为文献检索流程图。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Characteristics of the included articles

图1 文献检索流程图Figure 1 Screening flowchart for included articles

2.2 纳入文章的质量评价

（1）随机方法：有4个研究仅提及随机字样，有1个研究采用就诊顺序随机[13]，1 项试验采用了随机数字表[11]，1 项研究采用抛硬币方法[15]；（2）分配隐藏：所有入选的文献都未描述分配隐藏方式；（3）盲法：1 项研究仅对患者实施了盲法，其余均未提及盲法的实施；（4）完整性：入选文献数据报道皆未丢失；（5）选择性报告：所纳入的文献均未提及的。纳入文献存在一定偏倚，文献方法学质量评价见图2—图3。

图2 偏倚风险分析Figure 2 Bias risk analysis

图3 偏倚风险总结Figure 3 Summary of risk of bias assessment

2.3 Meta分析

2.3.1 308 nm 准分子激光联合复方卡力孜然酊与单用308准分子激光有效率比较

Meta 分析结果显示，治疗的总有效率中异质性检验P=0.05，I2=63%。采用随机效应模型，Meta 分析结果RR=1.43，95%CI（1.08，1.89），P=0.01，说明308 准分子激光疗联合维药卡力孜然酊比单纯使用光疗更有效，见图4。

图4 308 nm准分子激光联合复方卡力孜然酊与单用308 nm准分子激光总有效率比较Figure 4 Comparison of response to treatment between 308 nm excimer laser+Kaliziran tincture versus 308 nm excimer laser alone

2.3.2 308 nm 准分子激光联合复方卡力孜然与单用308准分子激光总痊愈率比较 Meta分析结果显示治疗的总有效率中异质性检验P=0.88，I2=0%采用固定效应模型，结果RR=1.55，95%CI（1.13，2.14），P<0.01，说明相较于单独使用308 准分子激光疗，联合疗法的使用可提高治疗白癜风的痊愈率，见图5。

图5 308 nm准分子激光联合复方卡力孜然酊与308准分子激光总痊愈率比较Figure 5 Comparison of treatment cure rate between 308 nm excimer laser+Kaliziran tincture versus 308 nm excimer laser alone

2.3.3 308 nm 准分子激光联合复方卡力孜然酊与单用复方卡力孜然酊有效率比较 Meta 分析结果显示，治疗的总有效率中异质性检验P=0.11，I2=55%采用随机效应模型，Meta 分析结果RR=1.49，95%CI（1.19，1.88），P<0.01，说明308 准分子激光疗联合维药卡力孜然酊比单用复方卡力孜然酊更有效，见图6。

图6 308 nm 准分子激光联合复方卡力孜然酊与单用复方卡力孜然酊有效率比较Figure 6 Comparison of response to treatment between 308 nm excimer laser+Kaliziran tincture versus Kaliziran tincture alone

2.3.4 308 nm 准分子激光联合复方卡力孜然与单用复方卡力孜然酊总痊愈率比较 Meta 分析结果显示治疗的总有效率中异质性检验P=0.60，I2=0%采用固定效应模型，结果RR=2.28，95%CI（1.59，3.26），P<0.01，说明相较于单独使用复方卡力孜然酊，联合疗法的使用可提高治疗白癜风的痊愈率，见图7。

图7 308 nm 准分子激光联合复方卡力孜然酊与单用复方卡力孜然酊痊愈率比较Figure 7 Comparison of treatment cure rate between 308 nm excimer laser+Kaliziran tincture versus Kaliziran tincture alone

2.4 用药次数与有效率的亚组分析

2.4.1 308 nm 准分子激光联合复方卡力孜然酊与单用308 准分子激光在不同用药次数下的疗效比较 在纳入的7篇文献中，有4篇文献比较复方卡力孜然酊联合308 准分子激光与单一的光疗疗效差异，其中1篇文献[9]报道了复方卡力孜然酊使用频次为每日2 次，3 篇文献使用复方卡力孜然酊每日3 次及以上[10-11，13]，故现将两类不同次数治疗的研究进行亚组分析，以探求用药次数与治疗有效率之间的关系，见图8。可见，每日2 次的RR=1.37，95%CI 为（1.01，1.86）、每日3 次及以上的RR=1.53，95%CI 为（0.95，2.46），两组之间差异无统计学意义（P>0.05）。

图8 308准分子激光联合复方卡力孜然酊与单用308准分子激光在不同用药次数下的疗效亚组分析Figure 8 Subgroup analysis of the efficacy of 308 excimer laser combined Kaliziran tincture versus 308 excimer alone at different numbers of treatment

2.4.2 308 准分子激光联合复方卡力孜然酊与单用复方卡力孜然酊在不同用药次数下的疗效比较在纳入的7篇文献中，有3篇文献比较复方卡力孜然酊联合308准分子激光与单用复方卡力孜然酊疗效差异，其中1篇文献[12]报道了复方卡力孜然酊使用频次为每日2次，2篇文献使用复方卡力孜然酊每日3次及以上[14-15]，将两类不同次数治疗的研究进行亚组分析，以探求用药次数与治疗有效率之间的关系，结果见图9。可见，每日2 次的RR=1.69，95%CI（1.19，2.40），每日3 次及以上的RR=1.44，95%CI（1.06，1.94），两组之间差异无统计学意义（P>0.05）。

图9 308准分子激光联合复方卡力孜然酊与单用复方卡力孜然酊在不同治疗次数下的疗效亚组分析Figure 9 Subgroup analysis of the efficacy of kalizin tincture combined with 308 excimer laser versus Kaliziran tincture alone at different numbers of treatment

2.5 安全性评价

纳入的7 篇文献均对不良反应做出了描述[9-15]。不良反应包括红斑、脱屑、瘙痒、水疱、灼热感等。所有不良反应患者均可以耐受，无中途因不良反应而退出治疗的患者。出现不良反应后予以停药或对症处理后症状均消失。

2.6 敏感性分析

在所包括的文献Meta 分析中，将纳入文献有序单独排除在外，分析排除前后得出的结果未发现方向性改变。如排除高偏倚风险的梁静等[14]研究后，有效率RR=1.42 [1.03，1.97]，痊愈率RR=2.12[1.38，3.25]。此外，事后去除唐娴等[13]研究后，308准分子激光联合复方卡力孜然酊与单用308准分子激光有效率比较中方向未发生改变1.55[1.22，1.97]，但联合用药在痊愈率方面方向发生改变0.85[0.37，1.98]，表明308 准分子激光疗联合维药卡力孜然酊较单一的光疗在痊愈率方面结果不稳健。

3 讨论

白癜风是一种临床常见的色素缺失的皮肤疾病，其发病机制尚未明确。针对不同类型白癜风，临床治疗主要有光化学疗法、局部外用药物治疗、中药、系统治疗、手术等[12]。308 nm 准分子激光作为临床常用的光疗法之一，相比于有相似生物学作用的UVB，308 nm 准分子激光治疗时光源范围较小、更具穿透力、能量更高，可到达皮肤真皮浅层；靶向性高，能降低患癌率；此外，308 nm 准分子激光可通过促进T 淋巴细胞凋亡而具有免疫调节作用，并且可调节黑素细胞微循环加快黑素细胞的增殖，提高白斑复色率[11，16]。但仅使用308 准分子激光治疗白癜风存在一定的局限性。单一的308准分子激光对于一些难治性皮损和长期光疗导致皮肤出现光老化、角化过度的白癜风患者疗效不明显[17]。激光与其他疗法的组合可以提高疗效，减少激光不良反应的累积量，并降低复发率[18]。维药复方卡力孜然酊成分包括驱风斑鸠菊、白芥子、何首乌、补骨脂等，有活血通络、温肤散寒等作用，能改善局部微循环障碍，局部补充微量元素，相关动物实验表明复方卡力孜然酊可以增加豚鼠模型皮肤组织黑素细胞数量以及激活酪氨酸酶活性的作用，促进黑素形成，提高皮肤对紫外线敏感性[4]。故复方卡力孜然酊配合准分子激光在白癜风治疗理论上能起到协同作用，从而获得更好的疗效。

本文纳入7 篇文献，总共研究对象681 例，研究结果表明308准分子激光联合维药卡力孜然酊治疗白癜风相比单一的光疗或单外用卡力孜然酊在总痊愈率、有效率方面均提高，且未见重大不良反应。亚组分析结果表明，治疗期间外涂复方卡力孜然酊每天2 次和3 次及以上之间疗效在不同的对照组中无统计学意义。但在纳入文献质量方面，本文尚存在以下不足：（1）由于纳入的研究数量不足，无法进行一些额外的分析，如对所有结果进行Meta回归分析和发表偏倚检验，以及对PUVA 的Meta 分析进行亚组分析；（2）所纳入的文献整体质量不高，部分研究患者或结果评估者没有采用适当的盲法，这可能导致测量或检测偏差；（3）在基线资料方面，纳入研究患者年龄跨度大，且白斑发作部位疾病亚型、年龄、治疗持续时间、治疗频率和局部用药浓度存在差异，但由于研究中报道的信息不足，无法通过亚组分析来探讨这些因素是否是异质性的来源；（4）目前为止没有外文文献报道，所以纳入文献均为中文文献，此外，纳入研究的文献[13]的研究对照组在光疗基础上加服了维生素D3 片，考虑到维生素D3片作为辅助性药物对结局的影响有限，且事后看获得的阳性结果更能说明联合用药的有效性，尽管这可能带来一定程度的偏倚，本研究也将其纳入分析，但在敏感性分析中将该研究去除后发现结果发生方向性的改变，说明联合用药相较于单用308 准分子激光在痊愈率上结果不稳健。今后需要更严格的高质量、多中心、大样本的临床随机对照试验来论证，以更好地提高可信度，为临床治疗提供指导。