骨科手术植入物相关感染的抗菌药物合理选用

吕燕妮，胥甜甜，付龙生，刘立立，陈瑾

南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006

随着医疗技术的发展，骨科手术中使用的内植入物出现了许多种类，而需要用到内固定装置或关节置换术的患者人数也逐步增加。骨科手术多属Ⅰ类切口，而植入物如螺钉、钢针、钢丝、小型钢板等容易产生细菌或真菌污染，因此需预防性使用抗菌药物。对于骨科专科的围手术期预防，按照《2015年抗菌药物临床应用指导原则》，建议使用第一代或第二代头孢菌素，应在术前0.5 h～2 h 给药，预防时间不应超过2 d。骨科术后感染抗菌方案的选择取决于感染的持续时间和发病机制、植入物的稳定性、病原体药敏和周围组织感染情况［1］。本文就骨科植入物感染机制，骨科植入物手术的围术期抗菌药物使用，治疗用抗菌药物以及新型的抗菌药物进行综述。

1 骨科手术植入物感染机制

与骨科手术植入物相关的感染通常是由生物膜中生长的微生物引起的［2］，葡萄球菌是骨科手术最常见和最具破坏性的致病菌，可迅速附着在植入物的表面，并逐渐累积相互黏附形成生物膜，破坏多糖细胞间黏附素、纤维连接蛋白、纤维蛋白原和胶原蛋白组成的相关生物膜，造成脓肿和骨细胞腔隙-小管网络的侵袭［3］，对生物膜的破坏显著增加了感染的易感性。植入物相关感染发生在手术后或术后第一天，又称围手术期感染，从邻近感染灶直接扩散或通过淋巴细胞扩散，或穿透性创伤造成感染，通过血液传播到远处感染灶，造成皮肤、呼吸道和尿路感染，引起菌血症。早期感染主要是通过外源性途径发生的，通常是由高毒性微生物如金黄色葡萄球菌引起的［4］，引起植入物相关感染的最常见的微生物是金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，其次是链球菌、革兰阴性杆菌和厌氧菌［5］。迟发感染在骨科术后3～24 个月出现，主要为低毒力微生物如凝固酶阴性葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌引起的，晚期感染可在术后2 年出现，病原微生物也为低毒力微生物，大多由血源性播种造成。

2 治疗措施

2.1 金黄色葡萄球菌携带者的鼻腔除菌治疗

金黄色葡萄球菌是最重要的引起假体关节相关感染的病原菌［6］。一项前瞻性研究［7］中，1 278例金黄色葡萄球菌鼻携带者中的14 例出现了相同菌株的菌血症，试验采取了给予莫匹罗星鼻腔给药的方法，可降低血源性植入物相关感染风险，但是这种方法的科学性没有得到更大样本的临床证实。在其他临床试验研究［8］中，患者在接受神经系统或心胸外科手术前随机接受莫匹罗星鼻腔给药治疗，两组手术部位感染概率近似，研究建议耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的患者术前可预防使用莫匹罗星鼻软膏，同时应该做好院感防护措施。

2.2 围手术期预防用抗菌药物

抗菌预防主要用于感染风险高的手术中，清洁手术感染的发生率低，通常不需要预防使用抗菌药物。感染的风险也根据骨折类型和手术过程而异，未进行关节置换术或固定闭合性骨折患者的感染率为0～5 %。开放性骨折固定患者的感染率在5%～50%之间［9］，特别是Ⅲ级开放性骨折广泛的软组织损伤，手术发生在严重污染的部位，可进行5～10 d 的短期治疗。

2.2.1 选择合适的抗菌药物植入物相关骨感染中最常见的病原体为葡萄球菌、链球菌和革兰阴性杆菌［10］，按照《2015 年抗菌药物临床应用指导原则》，常选择循证证据级别较高的第一代或第二代头孢菌素，如头孢唑林或头孢呋辛。如果患者对头孢菌素过敏，或在MRSA 高流行率的环境中，可选择万古霉素或替考拉宁。但糖肽类不作为常规外科预防用药，以防止万古霉素可能产生的耐药性，且在MRSA 高流行率的试验中，也没有证据表明糖肽类抗菌药物预防感染具有更高的优越性［11］。如有特殊情况，需要选择其他抗菌药物时，应选择毒性和过敏反应风险低的抗菌药物，并应避免对选择耐药菌株具有高效力的抗菌剂，如β-内酰胺酶的强诱导剂头孢西丁或头孢他啶。

2.2.2 给药时机和给药剂量为了达到预防药物的最佳疗效，必须在切皮时给药，推荐围手术期的预防措施应在手术开始前30 min 进行静脉注射。对于感染率<5%的闭合性骨折的关节成形术或内固定装置，单剂量静脉注射头孢呋辛2 g 或1.5 g。在感染率未知或较高（>5%）以及Ⅰ级和Ⅱ级开放性骨折［12］，可考虑静脉注射头孢呋辛（手术切口前1.5 g，随后每8 小时给药，每次0.75 g）。对于Ⅲ级开放性骨折内固定的患者，在5～7 d 内使用治疗，抗葡萄球菌药物如静脉注射阿莫西林/克拉维酸（每8 小时2 g）或头孢呋辛（手术切口前1.5 g，随后每8小时0.75 g）［13］。

2.3 治疗用药

骨科手术植入物的目标有两种，人工关节感染时的治疗目标是消除感染［14］，另一种目标就是尽量清除感染部分和组织。骨折固定装置可以在骨折组织愈合后移除，同时为避免感染，可移除病原微生物形成的生物膜，通过冲洗、清创和保留种植体，结合抗菌药物进行抗感染治疗。骨髓炎是一种主要的继发骨感染，可由手术或损伤造成的直接骨创伤或系统性菌血症引起的血源性传播引起，骨折固定装置相关感染的主要治疗目的是巩固骨折并预防慢性骨髓炎［15］，可根据病原体的类型、易感性、症状持续时间、植入物的稳定性以及周围组织的状况，选择抗菌药物治疗方案。

2.3.1 治疗抗菌药物根据病原体及药敏，植入物葡萄球菌相关感染的抗菌治疗一般选用利福平［16］，对缓慢生长和黏附的葡萄球菌具有良好的活性。β-内酰胺类药物（如氯唑西林、氟氯西林、头孢唑林）或糖肽类药物（如万古霉素、替考拉宁）初始静脉注射液给予2 周，具体取决于感染病原菌的敏感性。万古霉素对革兰阳性杆菌的抗菌活性低于β-内酰胺类，仅当β-内酰胺类因耐药或超敏感而禁用时才应使用，并且其伴随有肾毒性、耳毒性、血栓性静脉炎和中性粒细胞减少等不良反应。氟喹诺酮类可与利福平联合治疗葡萄球菌，然而单独使用时，很少能消除附着的葡萄球菌［17］，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌不应使用氟喹诺酮类药物治疗，因为在治疗过程中可能会出现抗菌药物耐药。其他抗葡萄球菌药物，如复方新诺明、米诺环素或福西地酸，可与利福平联合使用，其抗病原微生物效率可能与氟喹诺酮类与利福平联合用药相似。

2.3.2 抗菌治疗的持续时间对于假体留存、更换且间隔时间短（2～4 周）的患者，建议抗菌治疗时间为3 个月。由于周围软组织的状况通常不佳，如人工膝关节置换相关感染建议治疗时间延长至6个月。感染初始2～4 周内静脉注射，然后改为口服序贯治疗，当完全移除所有装置时，治疗时间为6 周［18］，再次植入假体前2 周，继续进行抗菌药物治疗，以避免慢性骨髓炎的发生。如果没有对黏附细菌有效的抗菌剂，应在移除所有植入物后至少2 周内继续使用抗菌药物。如果组织标本有异常和急性炎症，总治疗时间应持续3 个月，或在膝关节假体中持续6 个月［19］。

2.3.3 给药方式抗菌药物应根据患者临床体征以及药敏结果选择全身或者局部给药。在外科清创术后，可给予静脉治疗，静脉注射两周后可序贯改为生物利用度较好的口服抗菌药物。要达到治愈的目的，总治疗时间应该是移除植入物后6 周，如植入物无法移除，需要给药12 周。并且在植入物保留时，应选择对生物膜活性较强的抗菌药物，可考虑在喹诺酮类药物基础上联用利福平。另外，还可考虑局部给药，如应用抗菌药物负载不可吸收聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，或探索抗菌药物骨合成材料涂层。

2.4 新型抗菌药物

奎宁司汀/达氟司汀是一种对金黄色葡萄球菌（包括MRSA）和粪肠球菌（包括万古霉素耐药菌株）具有抗菌活性的链球菌素［20］。利奈唑胺对几乎所有革兰阳性球菌都有活性，包括耐甲氧西林葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌，并且利奈唑胺静脉或口服给药均具有100 %的生物利用度。一项回顾性研究［21］对因骨科感染而接受利奈唑胺治疗的患者276 d 的随访中发现，55%的患者获得临床治愈，35%的患者获得了临床改善，但40%的患者在治疗期间出现了可逆性骨髓抑制，5%的患者出现了不可逆性周围神经病变。RWJ-416457 是一种新型吡咯并唑基取代的口恶唑烷酮，其体外抗金黄色葡萄球菌、肠球菌和链球菌的活性至少比利奈唑胺高2 至4 倍［22］。达托霉素是一种环状脂肽类抗菌药物，具有抗革兰阳性杆菌的活性，包括MRSA、耐万古霉素肠球菌（VRE），在一项对革兰阳性骨关节感染的回顾性研究［23］中，9 名患者中有8 名在出院时感染症状和体征得到了缓解。替加环素属于甘氨酰环素类，这是一类结构上与四环素类抗菌药物相似，对需氧革兰阳性、革兰阴性、厌氧和非典型病原体具有广谱活性，包括MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌、青霉素和喹诺酮耐药肺炎链球菌、VRE 和产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌科［24］。替加环素可通过静脉给药，广泛分布于组织中，对肺炎、心内膜炎和腹膜炎的动物感染模型以及涉及腹腔内、皮肤和软组织感染具有良好的治疗效果［25］。

3 讨论

尽管在预防和治疗假体关节相关感染方面取得了相当大的进展，但由于植入物上存在细菌感染的风险，且这种风险是一直潜在伴随的；对于髋关节置换术患者，平均约有5%的初次植入内固定装置患者感染，抗感染的平均治疗费用估计为9 万元［26］。闭合性骨折内固定后感染发生率一般较低（0.5%～2%），开放性骨折固定后感染发生率更高，可能超过30%［27-28］。Ⅲ级开放性骨折患者中使用抗菌药物预防的治疗，大大降低了植入物相关骨科感染的频率。但是骨科Ⅰ类切口手术预防用抗菌药物使用率在实际情况中非常高，这可能与骨科手术时间较长、失血量较大等情况相关，骨科Ⅰ类切口预防用药比率确实是较难解决的问题。目前还缺乏设计良好的比较不同手术和抗菌治疗方案的研究，骨科植入物相关感染的治疗主要基于文献和临床资料，做好手术、环境、人为、器械的防院感操作，结合合理的抗菌药物治疗才能有效降低骨科手术术后感染率。