注射用醋酸亮丙瑞林微球致白细胞减少症1 例分析

张少芳，王洋,孙阗，尹美林，张成军

华北医疗健康集团邢台总医院，河北 邢台 054000

子宫内膜异位症常发于育龄妇女，是一种常见的妇科疾病。醋酸亮丙瑞林微球是治疗子宫内膜异位症的常用药物，其相关药品不良反应报道较多，本案例研究了醋酸亮丙瑞林微球致白细胞减少症的机制探讨和药学监护。

1 临床资料

女，34 岁，体质量58 kg。2022 年1 月13 日因“卵巢子宫内膜异位囊肿”入院（华北医疗健康集团邢台总医院）。既往身体健康，无药物或食物过敏史，无遗传疾病家族史。入院诊断为Ⅳ期子宫内膜异位症（内异症）、深部浸润性内异症和输尿管子宫内膜异位。患者于2022 年1 月17 日进行了子宫内膜息肉切除术，术前白细胞计数（WBC）为5.98×109/L，出院后每28 天到医院门诊皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，每次3.75 mg，共注射2 次。2022 年4 月26 日第二次入院，入院后行内异症深部浸润病灶切除术、左输尿管异位病灶切除术、右卵巢子宫内膜异位囊肿切除术和双侧输尿管导管置入术，2020 年5 月8日WBC 值计数为3.47×109/L，略低于正常值，继续应用亮丙瑞林治疗6 个周期抑制内异症复发，术后放置输尿管导管。2022 年7 月4 日第三次入院，入院体检：体温36.6 ℃，脉搏96次/min，呼吸20次/min，血压129/97 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心肺检查未见明显异常。血常规：WBC 为6.9×109/L，各项检验结果正常。7 月4 日给予皮下注射醋酸亮丙瑞林微球一次，7 月5 日复查血常规：WBC 为2.74×109/L，中性粒细胞计数为1.03×109/L，其余各项检验结果正常，患者白细胞降低，无其他不适症状，口服地榆升白片和利可君片。7 月11 日复查血常规：WBC为3.2×109/L，中性粒细胞计数1.7×109/L，其余各项检验结果正常，7 月17 日复查白细胞计数恢复正常。后续治疗停用醋酸亮丙瑞林微球，改用地诺孕素抑制内异症复发。

2 讨论

2.1 亮丙瑞林的作用机制

亮丙瑞林是促性腺激素释放激动剂，是一种天然促性腺激素的9 肽类似物。促性腺激素是由下丘脑神经细胞合成和分泌的一种激素，可诱导黄体生成激素的合成和释放。这种内分泌激素对卵巢有抑制作用，它降低了黄体生成素和卵泡黄体酮的含量，从而抑制了雌激素和孕激素的分泌［1-5］。目前临床上应用较多的是醋酸亮丙瑞林微球和醋酸曲普瑞林。我院应用较多的是醋酸亮丙瑞林微球，亮丙瑞林治疗的机制是对垂体-性腺系统产生短暂的兴奋作用，抑制垂体促性腺激素的产生和释放，进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺素的反应，从而减少雌二醇和睾酮的产生，以及降低体内卵巢激素雌激素和孕激素的水平。该药物对患者的生育能力影响不大，患者停药后可在短时间内正常排卵［6-7］。醋酸亮丙瑞林微球的疗效在临床应用中得到了证实，但有些不良反应也不容忽视，长时间用药尤其是超过半年的患者会造成骨量丢失［8］。还有一部分患者用药期间出现雌激素低下和骨质疏松的相关症状，主要表现有多汗、潮热、外阴阴道萎缩引起的阴道干燥、性欲减退、情绪不稳定、全身乏力、骨痛等。少数妇女出现头痛、虚弱等症状。这些症状比较轻微，停药后症状逐渐消失［9-10］。亮丙瑞林的消化酶降解速度较慢，难以穿透小肠上皮组织，因此给药方法通常为皮下注射。同时它和可降解聚合物形成可储存微球制剂，具有长期缓释作用，提高药物稳定性和患者依从性，并在一定程度上降低药物毒性和副作用［3,11］。内异症是一种雌激素依赖性疾病，是一种常见的妇科疾病，常发于育龄妇女。它是指子宫腔外的子宫内膜组织的增生，常发生在腹膜上和生殖器内。患者月经周期短，异位的子宫内膜植入物可引起炎症和粘连，产生结节和肿块，引起明显的疼痛、疲劳、痛经、周期性出血、大小便困难和性交困难。在严重的情况下，它可能导致不孕［12-18］。相关文献报道，我国育龄妇女患内异症的概率超过15%［11,19］，内异症通常选择手术治疗，但其复发率较高［20-21］。因此，临床医生常常将手术治疗和药物治疗紧密结合，在术后给予药物治疗，大大降低了复发率，手术结合药物治疗是内异症的首选治疗方法。常用的药物醋酸亮丙瑞林微球可抑制卵巢产生孕激素、雌激素，破坏掉微小病灶，使其萎缩并坏死，从而达到延缓病情和防止复发的效果［7,22］。

2.2 亮丙瑞林致白细胞减少的关联性评价

根据国家药品不良反应监测中心药品不良反应（ADR）评价标准［23-25］评价如下：（1）患者是在使用醋酸亮丙瑞林微球第二天，测得WBC 值为2.74×109/L，用药时间与白细胞减少症符合时间相关性；（2）注射用醋酸亮丙瑞林微球说明书描述有白细胞减少的不良反应，属于已知的药品不良反应，检索国内文献未见有白细胞减少的不良反应，国外文献中少有引起白细胞减少的报道［12-14,26］；（3）患者停药并使用升白药物后，白细胞计数逐渐转归；（4）患者既往体健，无任何基础疾病，无药物过敏史，无其他并用药品；（5）使用诺氏评分对该不良反应因果关系进行评价，测得总分值为8 分，评价注射用醋酸亮丙瑞林微球与白细胞减少症的关联性为很可能。

2.3 注射用醋酸亮丙瑞林微球不良反应文献报道

在中国知网、万方数据库等搜索关键词“亮丙瑞林、白细胞减少”等，未见相关个案报道。检索国外文献，搜索关键词“Leuprorelin”“Leucopenia”，共检索出4 篇亮丙瑞林导致白细胞减少的不良反应的报道［12-14,26］。说明书描述了子宫肌瘤、内异症、绝经前乳腺癌症和中枢性性早熟适应证中可以观察到有白细胞减少的不良反应。醋酸亮丙瑞林微球可调节内分泌系统，治疗各种性激素相关疾病［24］，可用于治疗内异症、子宫肌瘤、前列腺癌等疾病［18］。由于亮丙瑞林的口服生物利用度低且在体液中不稳定，目前使用的醋酸亮丙瑞林微球是一种缓释制剂。皮下注射药物4 h 后，血液浓度达到峰值，在接下来的2 d 内，血液浓度稳定，可以维持4～5 周［20］。谈玲等［27］分析了86 篇关于亮丙瑞林不良反应的文献，包括105 例患者，共147 例亮丙瑞林不良反应。ADR 涉及各个系统，最为常见、发生率最高的是局部皮肤发生无菌性脓肿或肉芽肿，其次为神经系统的损害，包括中枢神经和外周神经的损害等。但所发生的ADR 较为轻微，约25%的患者在剂量减少或停药后ADR 减轻或恢复，超过60%的患者在症状治疗后ADR 改善或恢复。只有3 例患者在再次使用该药物时出现相同的ADR。有4 例患者发生严重不良反应，患者在注射后30 min 内出现了过敏性休克，及时给予对症治疗后均痊愈，未发生死亡情况。张宁、王爱华［28］对1 例亮丙瑞林致严重血小板减少症的不良反应进行分析，该患者给药1 d 后逐渐出现皮下出血点，口鼻出血，阴道出血，血尿等情况，血小板计数为1×109/L，推测亮丙瑞引起的血小板减少可能是一种免疫机制。有学者将美国食品药品管理局不良事件报告系统数据库中的数据进行了统计分析［29］，并从该系统中提取了2009 年第1 季度至2019 年第1 季度共计11 年的ADR 报告。亮丙瑞林的不良反应共影响17 个器官和系统，主要涉及神经系统损伤、用药部位损伤、代谢和营养障碍、女性生殖系统损伤、呼吸系统损伤等，所得到的亮丙瑞林ADR 信号与说明书中的不良反应信息基本一致，报告按发生频率降序排列，前10 位依次为：潮红、骨质疏松和骨折、注射部位硬结或肉芽肿、发热、间质性肺炎、肺炎、心力衰竭、注射部位反应、体质量增加和体质量减轻。报告中并无导致白细胞减少的不良反应。

2.4 引起不良反应机制探讨

查阅国内外文献，亮丙瑞林导致白细胞减少的作用机制未见相关报道，尚未有专家或学者给予阐述或讨论，故导致白细胞减少的机制至今不明，有待进一步研究。药物性白细胞减少症的机制可能有以下几个方面：（1）可能与变态反应有关，如解热镇痛药物氨基比林，抗菌药物氯霉素、青霉素类、链霉素、多黏菌素类、四环素类等。（2）磺胺药所致的白细胞减少其发病机制可能是磺胺药抑制造血原料叶酸引起的。（3）抗肿瘤药物杀死癌细胞机制是对癌细胞所需要的营养物质比如蛋白质、脱氧核糖核酸、核糖核酸产生破坏，同时对生长旺盛的正常组织如淋巴、骨髓、皮肤也有不同程度的抑制作用，对血液的其他有形成分也会产生抑制作用［30］。亮丙瑞林导致白细胞减少的发生机制尚不明确，考虑可能与变态反应有关，也可能是免疫性机制。

2.5 用药监护

临床药师在收集到临床科室上报的不良反应报告后介入，对该不良反应进行关联性评价，并对患者进行用药教育：（1）如果出现原因不明、异常阴道出血，是不能使用亮丙瑞林的。（2）亮丙瑞林孕妇禁用，该患者34 岁，较为年轻，用药前须先排除受孕，初次用药从月经周期的第1～5 天开始。用药期间请采取非激素避孕措施，如果计划受孕，应提前告知医生以便更改治疗方案。此外，用药后乳汁中可能含有亮丙瑞林，哺乳期妇女需停止哺乳。（3）亮丙瑞林只能经皮下注射，静脉注射可能导致血栓形成，注射部位可选择上臂、腹部或臀部。每次注射时更换注射部位，不能在同一部位重复注射，注射针头不能刺入血管内，注射后不要按摩注射部位。（4）亮丙瑞林可导致雌激素减少，从而导致骨质流失。长期使用该药时，请定期检查骨密度；使用该药物后，可能会导致或加重糖尿病的症状。请在用药期间密切监测血糖或糖化血红蛋白同时告知临床医师在使用亮丙瑞林时，注意观察患者白细胞计数，避免出现严重的不良反应。

对于该患者是否继续使用此药治疗，临床药师和医师有不同的意见，医师认为白细胞减少症为亮丙瑞林的正常不良反应，说明书中也描述可能会导致白细胞减少，使用时可适当口服升白药物并继续使用醋酸亮丙瑞林微球。而临床药师认为该患者第2 次入院皮下注射亮丙瑞林之后白细胞计数略低于正常值，第3 次入院白细胞计数低至2.74×109/L，两次使用亮丙瑞林之后均出现白细胞减少，并出现逐渐严重的趋势，建议停用亮丙瑞林，换用其他药物治疗。经过药师与医师讨论，药师意见被采纳，停用亮丙瑞林，参考指南［31］改为口服地诺孕素共3 个月。医师在应用亮丙瑞林治疗的整个过程中，不但要监测治疗效果，更要特别强调安全性监测，要密切监测血常规指标，特别是白细胞计数的变化。