脓毒症相关性脑病发生的影响因素及其列线图风险模型构建

周航向,袁佳,张倩,陶浚泠,刘颖

脓毒症所引起的脑功能弥漫性异常被称为脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy,SAE),其主要表现为定向障碍、注意力下降、易激惹、意识混乱等。SAE为脓毒症的高发并发症,是导致脓毒症患者长期认知障碍甚至昏迷的重要因素[1]。据研究显示,重症监护室(ICU)的脓毒症患者并发SAE的几率约为50%,且并发后患者昏迷、死亡等预后不良风险可增加10%～50%[2]。因现阶段尚缺少处理SAE的特效方法,故提前采取妥善的处置策略预防SAE发生尤为必要。目前,临床研究多局限于SAE发生因素的探讨上,尚缺少SAE发生的个体化预测研究,导致SAE无法做到精准的预防。列线图模型能够整合多项预测指标并以直观化的形式呈现预测结果,可实现对某类事件的精准化预测,继而可便于为个体制定针对性的防控举措[3-4]。本研究构建预测SAE发生的列线图模型,旨在日后对SAE进行科学的防控提供指导,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年3月—2023年2月贵州医科大学附属医院重症医学科收治的脓毒症患者213例为研究对象,患者均于入住ICU 24 h内采用ICU患者意识模糊评估(CAM-ICU)表进行评估[5],了解患者意识状态、注意力、意识水平改变及逻辑思维,以判断是否发生SAE。此后每日评估1次,直至转出ICU。在已知存在脓毒症的基础上,CAM-ICU结果呈阳性者纳入SAE组,阴性者纳入非SAE组。本研究经医院伦理委员会审批通过(2021年第026号),患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①诊断符合脓毒症的国际诊断标准(Sepsis3.0)[6];②年龄>18岁;③病历资料完整。(2)排除标准:①入住ICU时间<24 h;②原发性颅脑损伤、颅内感染者;③有长期饮酒史者;④主动脉球囊反搏或体外膜肺支持者;⑤经颅彩色多普勒超声检查(TCCD)无声窗(无法获得脑血流信号);⑥使用镇静剂所致的精神障碍;⑦药物或毒品中毒;⑧转入ICU前已存在意识障碍;⑨视力或听觉存在严重缺陷。

1.3 观测指标与方法 患者于入住ICU 第1天内,收集或监测其以下资料。

1.3.1 临床资料:包括性别、年龄、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)[7]、序贯器官衰竭评分(SOFA)[8]。

1.3.2 生命体征:采用EM-6便携式心电监护仪(上海寰熙医疗器械有限公司生产)监测患者心率、呼吸频率、平均动脉压(MAP)。

1.3.3 大脑中动脉血流监测:进行TCCD检查,采用低频(1.5～5 MHz)探头经窗测量两侧大脑中动脉血流速度,记录平均血流速度较高一侧的峰值速度(Vs)、舒张期流速(Vd)、平均血流速度(Vm),并计算搏动指数(PI),PI=(Vs-Vd)/Vm。

1.3.4 动脉血气分析:采取患者桡动脉血,以爱琴EGOS-600A近红外组织血氧/脑氧监测仪监测局部脑组织氧饱和度(rScO2);GEM3000血气分析仪监测患者pH、氧合指数。

1.3.5 实验室指标:静脉血离心留取血清检测S100β、白细胞(WBC)计数、血小板(PLT)计数、血肌酐、乳酸、尿素、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白、血红蛋白、白介素-6(IL-6)、降钙素原(PCT)。其中WBC、PLT检测采用ZC-900血细胞分析仪(上海寰熙医疗器械有限公司生产),其他指标及动脉血乳酸检测采用迈瑞BS-280生化分析仪(上海聚慕医疗器械有限公司生产)。

1.3.6 其他情况:统计机械通气情况、机械通气时间及入住ICU时间等。

2 结 果

2.1 2组临床资料比较 脓毒症患者213例中,发生SAE 84例(39.44%)。SAE组APACHEⅡ评分、SOFA评分、大脑中动脉PI、动脉血乳酸、血清S100β、ALT、AST、IL-6水平、有创机械通气比例均高于非SAE组(P<0.01),rScO2、白蛋白水平低于非SAE组(P<0.01);2组其他资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 非SAE组与SAE组患者临床资料比较

2.2 影响SAE发生的多因素Logistic回归分析 以脓毒症患者是否发生SAE(否=0,是=1)为因变量,以表1中11项存在临床意义的单因素[有创机械通气(否=1,是=2),其余因素(实测值)]为自变量,开展多因素Logistic回归分析,结果显示,APACHEⅡ评分高、SOFA评分高、大脑中动脉PI高、动脉血乳酸高、ALT高为SAE发生的危险因素,而rScO2高、白蛋白高为影响SAE发生的保护因素(P<0.05),见表2。

表2 影响SAE发生的多因素Logistic回归分析

2.3 预测SAE发生的列线图风险模型构建 将7项因素引入R软件,构建预测SAE发生的列线图风险模型,结果显示,APACHEⅡ评分在14分基础上每增加4分,权重分增加9.5分;SOFA评分在7分基础上每增加2分,权重分增加9.0分;大脑中动脉PI在0.6基础上每增加0.2,权重分增加7.5分;rScO2在72%基础上每下降4%,权重分增加8.5分;动脉血乳酸在2 mmol/L基础上每增加0.4 mmol/L,权重分增加6.0分;ALT在50 U/L基础上每增加5 U/L,权重分增加7.5分;白蛋白在40 g/L基础上每增加4 g/L,权重分增加5.0分。上述连续变量的权重分求和得到总分,总分向下做垂线,对应的点即为SAE发生的概率,见图1。

图1 预测SAE发生的列线图风险模型构建

2.4 预测SAE发生的列线图模型的内部验证 列线图模型预测SAE发生的ROC曲线下面积(AUC)为0.831(95%CI0.773～0.889),见图2。预测SAE发生的概率和实际概率高度吻合(见图3),且拟合优度HL检验提示模型的区分度和准确性均较好(χ2=6.282,P=0.616)。

图2 列线图模型预测SAE发生的ROC曲线

图3 列线图模型预测SAE发生的校准曲线

3 讨 论

脓毒症发生早期可出现神经系统并发症,其中以SAE较为常见。SAE常和单纯谵妄相混淆,如未得到妥善处理,导致患者意识障碍不断加重,可使其陷入昏迷。研究显示,意识模糊甚至昏迷可使患者呼吸、循环功能失稳,继而易出现肺部感染等不良情况,从而致其生命受到威胁[9]。本研究对入住ICU的213例脓毒症患者的SAE发生情况进行调查,结果显示,SAE发生率为39.44%,高于赵丽丽等[10]研究报道的28.22%,低于赵春刚等[11]研究报道的46.67%。提示笔者医院SAE发生率处于国内中等水平。因目前各种疗法对SAE的治疗效果均有限,部分患者可出现不良预后,故需通过有效干预措施降低SAE发生风险。

明确影响SAE发生的因素并对个体发生的风险予以精准预测,可确保制定的防控措施更具针对性,对于降低SAE发生率具有一定意义[12]。故本研究通过逐步Logistic回归筛查SAE的影响因素,最终确定以下7项因素:(1)APACHEⅡ评分。脓毒症患者发生SAE的风险可随着APACHEⅡ评分增高而增加,与廖宴等[13]研究结果相近。这是由于患者APACHEⅡ评分过高可提示感染所致的生理功能紊乱及器官功能损害更为严重,或在原发病基础上感染程度增加,从而提高SAE发生的可能性。(2)SOFA评分。SOFA评分可反映器官功能损伤程度,常用以ICU患者评估中。对于脓毒症患者而言,SOFA评分越高,其病情越重,脑功能更易发生损伤,继而引起脑病。(3)大脑中动脉PI。研究认为,脑组织灌注不足参与脓毒症患者SAE发生过程[14]。大脑中动脉PI为重要的脑血流参数,可反映血管阻力大小。其数值越高,脑血管阻力越大,脑灌注障碍越重,患者易因脑组织缺血损伤而发生SAE[15-16]。(4)rScO2。通过监测rScO2有助于了解大脑的供需平衡情况,当其数值下降时可提示大脑缺氧,如持续存在此状况,可使患者神经功能遭受损害,从而引起SAE。张晓晓等[17]研究亦显示,rScO2对SAE发生具有一定预测作用。(5)动脉血乳酸。脓毒症发生后在炎性反应风暴诱导下,可促进细胞凋亡,导致线粒体无法顺利合成,细胞因氧利用不足而出现缺氧症状,氧供氧耗失衡,从而使动脉血乳酸水平异常升高[18-19]。本研究结果显示,脓毒症患者发生SAE的概率可随动脉血乳酸水平增高而增加,张玉娇等[20]研究亦显示,动脉血乳酸水平和脑病发生有一定关系。这是由于动脉血乳酸水平越高,机体炎性反应风暴越强烈,血管内皮损伤越重,易造成组织低灌注,引起脑缺血损伤,从而并发SAE。(6)ALT。脓毒症发生后机体分解代谢速度加快,肝脏清除能力下降。ALT是反映肝功能的敏感指标,在本研究中,ALT水平和SAE发生风险呈正比。原因是ALT水平越高,肝功能障碍越严重,脑脊液内酪氨酸、苯丙氨酸水平亦越高,神经递质的合成将受到明显影响,导致信号传递障碍,大脑皮质的兴奋性无法得到维持,从而造成意识异常[21-23]。(7)白蛋白。在本研究中,脓毒症患者发生SAE的概率可随白蛋白水平下降而增高,和严慧芳等[24]研究结果一致。原因如下:白蛋白水平低下时可导致免疫功能紊乱,诱发神经炎性反应,导致血脑屏障功能损伤,从而导致神经元功能障碍。

本研究基于7项指标构建预测SAE发生的列线图模型,每项连续变量均于评分标尺轴上对应一个量化分值,7项分值求和获得总分。总分于预测概率轴上对应的点为脓毒症患者发生SAE的几率。对风险模型开展内部验证,显示AUC为0.831(95%CI0.773～0.889),预测SAE发生的概率和实际概率趋于一致,表明模型的区分度与准确性均较高。故医护人员依据构建的模型对患者发生SAE的概率予以精准预测,并制定适宜的事前干预举措,有望将SAE的发生概率降至最低。

综上所述,根据APACHEⅡ评分、SOFA评分、大脑中动脉PI、rScO2、动脉血乳酸、ALT、白蛋白7项指标构建的列线图模型可较好地预测脓毒症患者发生SAE的概率,对于筛查出发生SAE的高风险者并制定恰如其分的干预措施有一定帮助。本研究纳入病例仅来自单一中心,且未做外部验证,使研究结果的外推受到影响。故未来将针对上述缺陷做进一步改进,以实现对SAE发生概率的有效预测。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

周航向、袁佳:课题设计,文章撰写及修改;张倩、陶浚泠:资料收集整理,统计学分析;刘颖:数据分析,文章审核