抗肿瘤药物相关肾脏损伤辨治思路探析

蔡 茗 俞 操 李亚妤#

1 中国人民解放军陆军第七十三集团军医院 福建 厦门 361003

2 浙江中医药大学附属杭州市中医院 浙江 杭州 310007

抗肿瘤药物引起的血尿、蛋白尿、血肌酐升高等肾脏损伤表现在临床上逐渐引起重视。Hamroun A等[1]研究得出铂类药物导致的急性肾损伤（AKI）的发生率为20%～30%，Izzedine H 等[2]发现抗血管内皮生长因子（VEGF）药物导致蛋白尿的发生率可高达100%；免疫检查点抑制剂导致血尿、蛋白尿的临床报道也相继被发表[3]。抗肿瘤药物相关的肾脏损伤不仅会影响肿瘤患者的用药计划，更会影响患者疗效及预后。李亚妤主任中医师临床实践中发现中医药治疗该病优势明显，在诊治过程中积累了丰富的经验。本文将李主任的临证经验介绍如下，以飨同道。

1 病因病机述要

古代中医文献中并没有抗肿瘤药物相关肾脏损伤的记载，故根据其临床表现特点可归属于“水肿”“尿血”“尿浊”“虚劳”“癃闭”“关格”等范畴。肿瘤患者先天禀赋不足，肾气亏虚；且久病阳气虚损，脾阳、肾阳皆不足。“中气不足，溲便为之变”，肾失封藏固摄，则体内精微物质外泄，出现血尿、蛋白尿。患者使用抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞的同时，也对正常细胞造成了损伤，属于中医学“药毒”范畴。“凡药物云有毒及有大毒者，皆能变乱于人为害”。抗肿瘤药物作为“药毒”，或通过静脉滴注，循着脉道直接损伤肾络，导致血尿、蛋白尿；或通过口服，攻伐脾胃，使水湿积聚体内，出现水肿。药毒、水湿停聚体内，阻滞经络，形成瘀血；湿、毒、瘀相互蕴结，阻滞肾络，使血肌酐升高；湿、毒、瘀三者胶着阻滞于经脉，气血运行不畅，因滞可致虚；“气血不虚则不滞，虚者无有不滞者”，虚则气血无力运行，又加重瘀滞；如此往复循环，最终导致气机不畅，升降乖戾，出入失常，出现少尿、癃闭、关格等重症。

综上，李主任认为该病的病因病机为脾肾亏虚，药毒积聚，主要病位在脾与肾，疾病过程中围绕着“虚”“毒”“湿”“瘀”四大病理因素，具有虚实夹杂的特点。

2 诊治思路辨析

李主任根据该病病理因素及基本病机，在多年临床诊治中总结出“益脾肾，扶正气；解药毒，化湿浊；祛瘀血，通肾络；辨病证，法共参”四条治疗原则。

2.1 益脾肾，扶正气：脾肾亏虚是该病的主要病因病机之一。“水为万化之源，土为万物之母”，脾与肾当如水与土“二者当相交养也”，有“相赞之功能”[4]。“正气存内，邪不可干”，脾肾是正气的重要来源，现代医学认为健脾补肾药能提高人体免疫力，补益正气[5]。所以，益脾肾、扶正气是治疗该病的重要方法。而在补益脾肾当中，李主任更侧重于补益脾胃。“脾胃为水谷之海”，在临床实践中发现大部分患者在口服或静脉使用抗肿瘤药物后，往往会先出现呃逆、呕吐、纳差、便溏等脾土受损的表现。《辨证录》认为“胃为肾之关”，《医经精义》曰“脾土能制水，所以封藏肾气也”，李主任认为二者理论是符合临床疾病发展特点的，脾胃关门牢固，则肾脏之殒少也。遵循《素问·四气调神大论》“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱”的理念，在疾病早期更重视脾胃的调护。脾胃健运，药物、谷物才能有效发挥作用；“胃土能消，而肾水始足”，补肾之品也需借道脾胃而入肾脏。故李主任常用四君子汤、参苓白术散等健脾益气方加减，调护脾土。再结合病程中患者畏寒肢冷、腰膝酸软、舌淡胖苔白、脉沉弱等肾阳虚症状，加入仙灵脾、山茱萸、巴戟天等调补肾阳之品；或当患者出现潮热盗汗、五心烦热、失眠多梦、舌红少津、脉细数等肾阴虚表现，则佐熟地、生地、女贞子、墨旱莲等以滋肾中之阴；又或无明显寒热之别时，处以参芪地黄汤等脾肾双补之剂。

2.2 解药毒，化湿浊：抗肿瘤药物作为药毒损伤脾肾阳气，李主任常用藿香、紫苏、生姜等温阳解毒；药毒积而化热，则用半枝莲、白花蛇舌草等清热解毒，现代药理学认为这两种药物具有治疗恶性肿瘤及保护正常组织不受恶性肿瘤侵害的功能[6]。而当“湿”作为病理因素时，肿瘤患者易出现水肿及泄泻症状。“泄者，漏泄五藏之病也……泻者，倾泻六腑之病也”，泄泻日久伤及五脏六腑，“五脏所伤，穷必及肾”，最终导致肾脏损伤；“土邪乘肾之虚而下溜也”，脾胃湿气下溜，成为肾间湿气。李主任认为初起脾胃之湿易去，常用平胃散加茯苓、薏苡仁、山药等中药健脾渗湿。而肾间湿气难去，一则因为肾间水湿病位更深，药物较难直达病所；二则肿瘤患者，肾气亏虚，《中藏经》曰“肾气绝则不尽其天命而死也”，所以如果采用防己、泽泻、豨莶草等常用的祛肾湿之品，恐攻伐之力过甚，损伤原本微薄之肾气，反弊胜于利也。故李主任在治疗该病肾间湿气时推崇陈士铎“胃为肾之关”的观点及李东垣“风能胜湿”用药理论。善于用健脾祛湿的白术，“白术上利胃而下健脾，且能祛湿以生肾”“泻胃与大肠之风湿，而肾之风湿自去”，使肾脏难祛之湿从脾胃而去；“肾在下焦，非风药引经不可”，风药清轻灵动，祛湿不伤肾气，故同时联合防风、羌活、独活等风药，引诸药入肾经，直达病所。

2.3 祛瘀血，通肾络：肿瘤患者久病体虚，叶天士言“病久气血推行不利，血络之中，必有瘀凝”，“瘀”往往是该病发展至中后期产生的一种病理因素。而肾小球是一团毛细血管网，与中医血络的特点相符，所以该病在肾脏微观病变上可出现肾小球硬化、肾血管微血栓形成等与瘀血凝滞肾络相符的病理改变[7]。《金匮要略》言“血不利则为水”，《血证论》曰“瘀血化水，亦发水肿”，均指出瘀血阻滞肾络会出现水肿表现。治疗上，李主任善用黄芪补气化瘀，用量多在30g以上。《名医别录》云黄芪“可逐五藏间恶血，补丈夫虚损”，现代药理学同样研究表明黄芪具有抑制血小板聚集，降低血黏度及保护肾脏的功能[8]。故黄芪在治疗因虚导致的瘀滞时，有很好的疗效。当患者明显水肿，伴有舌质紫黯，或见瘀斑瘀点，脉象细涩等瘀血表现时，李主任常用当归芍药散加减，血水同治，“久病不用活血化瘀，何除年深坚固之沉疾”，同时选用川芎、地龙、鬼箭羽、三棱、莪术等活血化瘀、消癥化积之药，使瘀血可除，肾络得通。

2.4 辨病证，法共参：肿瘤患者病情复杂，当经抗肿瘤治疗后出现肾损伤时，作为肾内科医生应辨“病”与辨“证”相结合。一则在治疗过程中不仅要治疗肾脏的损伤，同时也要兼顾原发病肿瘤的治疗，如李主任治疗肺部肿瘤患者时，常在方药之中加入肺形草、桑白皮、麦门冬等治疗肺部肿瘤的中药。各种其他肿瘤也遵循此原则，选用相应的有效中药兼顾原发肿瘤的治疗。二则抗肿瘤药物相关肾脏损伤在不同个体和不同阶段围绕“虚”“毒”“湿”“瘀”四种病理因素，所表现出不同临床特点，当遵从张仲景“观其脉证，知犯何逆，随证治之”，辨证论治，灵活机变选择最合适有效的治疗方法。

3 临证验案举隅

患者蔡某，女，70岁。初诊日期：2022年6月15日。主诉：肺癌化疗后血肌酐升高半年余，既往基础血肌酐水平90μmol/L左右，患者1年前行肺癌切除术，术后行顺铂+培美曲塞的化疗方案共8 次，半年前化疗期间血肌酐最高190μmol/L，目前化疗结束，2022 年6 月10 日复查血肌酐148μmol/L。今至李主任门诊就诊，诊时患者纳差、头昏，时有腹泻，小便调，夜寐一般，舌黯淡胖、苔薄白、舌下脉络迂曲，脉沉滑。辨证为脾虚湿盛，瘀毒互结，治以健脾化湿，解毒化瘀，方处以四君子汤、平胃散合当归芍药散加减。药用：黄芪、炒薏苡仁各30g，炒白术20g，太子参、茯苓、三棱、莪术、藤梨根、半枝莲各15g，苍术、厚朴、陈皮、当归、赤芍、川芎、肺形草、麦冬各10g，地龙6g。14 剂。水煎服。7 月24 日二诊：患者纳差、头昏好转，腹泻次数较前减少，小便正常，睡眠质量差，多梦，舌黯淡胖、苔薄白、舌下脉络迂曲，脉沉细滑。当日复查血肌酐降至135μmol/L，予前方加入酸枣仁15g，当归加量至15g，炒白术减至10g。14剂。水煎服。8月27日三诊：患者纳可，头昏症状明显减轻，大便基本成形，但饭后感腹胀不适，小便无殊，夜寐转佳。舌黯淡、苔白偏厚，舌下脉络迂曲，色泽较前转淡，脉沉滑。当日复查血肌酐127μmol/L，予前方加入鸡内金6g，藤梨根、半枝莲、三棱、莪术均减至10g。14剂。水煎服。嗣后，每月规律复诊，随症用药。2022 年9 月30 日查血肌酐98μmol/L，目前仍随诊中，血肌酐恢复至化疗前水平。